《自然—遺傳學(xué)》

研究發(fā)現(xiàn)影響帕金森氏病認(rèn)知發(fā)展的新型突觸基因座

美國哈佛醫(yī)學(xué)院Clemens R. Scherzer研究小組發(fā)現(xiàn)影響帕金森氏病認(rèn)知發(fā)展的新型突觸基因座。該研究近日在線發(fā)表于《自然—遺傳學(xué)》。

為了評(píng)估遺傳變異如何影響帕金森氏?。≒D）隨時(shí)間推移至癡呆癥（生活質(zhì)量的主要決定因素），研究人員在31053次就診的3821例PD患者中對(duì)1120萬個(gè)變體進(jìn)行了縱向全基因組生存研究。研究人員發(fā)現(xiàn)RIMS2是一個(gè)進(jìn)展位點(diǎn)，并在重復(fù)群體中證實(shí)了這一點(diǎn)，還確定了TMEM108的提示證據(jù)，以及WWOX作為進(jìn)展位點(diǎn)，并確認(rèn)GBA和APOE的關(guān)聯(lián)。

多基因進(jìn)展評(píng)分顯示出與癡呆風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)質(zhì)性總體關(guān)聯(lián)，而多基因易感性評(píng)分并非可預(yù)測(cè)的。這項(xiàng)研究確定了PD認(rèn)知疾病進(jìn)展的新型突觸基因座和多基因評(píng)分，并提出了不同的進(jìn)展和易感性的遺傳結(jié)構(gòu)。

據(jù)介紹，PD患者治療和臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素是該病隨時(shí)間推移（進(jìn)展和預(yù)后）的過程。

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https://doi.org/10.1038/s41588-021-00847-6

科學(xué)家解析控制胎兒血紅蛋白表達(dá)的DNA調(diào)控元件

美國圣裘德兒童研究醫(yī)院的Yong Cheng、Mitchell J. Weiss等研究人員合作解析控制胎兒血紅蛋白表達(dá)的DNA調(diào)控元件。這一研究成果近日在線發(fā)表于《自然—遺傳學(xué)》。

研究人員開發(fā)了一個(gè)高通量框架，可在4個(gè)控制紅細(xì)胞胎兒血紅蛋白（HbF）表達(dá)的基因位點(diǎn)上繪制具有單核苷酸分辨率的非編碼DNA功能，這是一種遺傳性決定因素，可改變鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）表型。具體而言，研究人員使用腺嘌呤堿基編輯器ABEmax在307個(gè)預(yù)測(cè)的調(diào)控元件中引入了10156個(gè)單獨(dú)的A·T到G·C轉(zhuǎn)換，并量化了對(duì)紅細(xì)胞HbF表達(dá)的影響。

研究人員鑒定了許多調(diào)控元件，定義了它們的表觀基因組結(jié)構(gòu)，并將其同與SCD隊(duì)列中HbF表達(dá)相關(guān)的低頻變異體聯(lián)系起來。靶向SCD供體CD34+造血祖細(xì)胞中新發(fā)現(xiàn)的γ—珠蛋白基因阻遏元件可提高紅細(xì)胞后代中的HbF水平，從而抑制低氧誘導(dǎo)的鐮變。這個(gè)發(fā)現(xiàn)揭示了以前未知的HbF調(diào)控遺傳復(fù)雜性，并提供了對(duì)SCD的潛在治療方案。

據(jù)悉，精確定位功能性非編碼DNA序列，并定義其對(duì)健康相關(guān)性狀的貢獻(xiàn)是現(xiàn)代遺傳學(xué)的主要挑戰(zhàn)。

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https://doi.org/10.1038/s41588-021-00861-8

《自然—免疫學(xué)》

人類造血干細(xì)胞潛在亞群抵抗再生壓力保持干性

近日，《自然—免疫學(xué)》在線發(fā)表了加拿大大學(xué)健康網(wǎng)絡(luò)John E. Dick研究組的最新工作。該研究表明，人類造血干細(xì)胞的潛在亞群可抵抗再生壓力來保持干性。

研究人員確定了人類長期造血干細(xì)胞（LT-HSC）的不同亞群，這些亞群對(duì)再生介導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)不同：一個(gè)免疫檢查點(diǎn)配體CD112lo亞群在促成造血重建之前表現(xiàn)出短暫的移植抑制作用（稱為潛伏期），以及一個(gè)活化的CD112hi亞群，其可迅速響應(yīng)。INKA1通過與PAK4和SIRT1直接相互作用來調(diào)節(jié)功能異質(zhì)性和CD112的表達(dá)，誘導(dǎo)表觀遺傳學(xué)變化，并定義LT-HSC靜態(tài)的替代狀態(tài)，該狀態(tài)可在再生介導(dǎo)的脅迫下保持自我更新和再生能力。

總的來說，這些數(shù)據(jù)揭示了HSC異質(zhì)性和自我更新調(diào)控的分子機(jī)理，并指出潛伏期是受調(diào)控的生理反應(yīng)，從而平衡血細(xì)胞需求并保留干細(xì)胞儲(chǔ)備。

據(jù)悉，免疫細(xì)胞在整個(gè)生命中的持續(xù)供應(yīng)依賴于HSC庫在長期維持與滿足正常血液生產(chǎn)和意外壓力狀況時(shí)需求之間的微妙平衡。

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https://doi.org/10.1038/s41590-021-00925-1

《自然—醫(yī)學(xué)》

囊狀纖維化氣道單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄圖譜繪制完成

美國加州大學(xué)洛杉磯分校Brigitte N. Gomperts等研究人員合作繪制出囊狀纖維化（CF）氣道的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄圖譜。相關(guān)論文近日在線發(fā)表于《自然—醫(yī)學(xué)》。

研究人員表示，CF是一種致命的常染色體隱性遺傳疾病，影響了70000多人。患有CF的人由于囊狀纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子基因的突變而經(jīng)歷了跨極化上皮的異常電解質(zhì)運(yùn)輸，從而導(dǎo)致了多器官功能障礙。迄今為止，與CF相關(guān)的肺部疾病是發(fā)病率和死亡率的最重要決定因素。

研究人員報(bào)告了一個(gè)來自多機(jī)構(gòu)聯(lián)盟的結(jié)果：?jiǎn)渭?xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)被用于通過比較接受終末期肺部疾病移植的CF供體和先前健康的肺供體的近端氣道，從而確定與疾病相關(guān)的變化。觀察到的疾病相關(guān)差異包括：上皮細(xì)胞過多轉(zhuǎn)換為專門的纖毛和分泌細(xì)胞亞群，以及循環(huán)基底細(xì)胞的意外減少。這項(xiàng)研究產(chǎn)生了近端氣道上皮的分子圖譜，這將為開發(fā)針對(duì)CF氣道疾病的新靶向療法提供思路。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41591-021-01332-7