■本報記者 張思瑋

我國居民的第一位死亡原因、患病人群日益年輕化、70%患者均有不同程度殘疾、二次復(fù)發(fā)率高達(dá)40%……腦卒中威脅著人類的健康。如何及時有效地篩查出腦卒中高危人群，已經(jīng)成為全社會關(guān)心的話題。

“現(xiàn)有方法主要基于傳統(tǒng)腦卒中危險因素，無法在危險因素出現(xiàn)之前有效地發(fā)現(xiàn)腦卒中高危人群?！敝袊t(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院教授魯向鋒告訴《中國科學(xué)報》，腦卒中精準(zhǔn)防治急需更為有效的風(fēng)險評估模型。

基于此，魯向鋒與中國科學(xué)院院士顧東風(fēng)團(tuán)隊經(jīng)過多年研究，建立了中國人首個腦卒中多基因遺傳風(fēng)險評分模型，并聯(lián)合傳統(tǒng)危險因素篩選，有助于腦卒中發(fā)病風(fēng)險精準(zhǔn)預(yù)測與分層。相關(guān)研究成果發(fā)表于《神經(jīng)病學(xué)》。

現(xiàn)有篩選模型有一定滯后性

腦卒中又被稱為“中風(fēng)”。根據(jù)《中國心血管健康與疾病報告2019》，我國腦卒中發(fā)病率為246.8/10萬，男性高于女性、農(nóng)村顯著高于城市。并且，腦卒中的流行呈現(xiàn)地域性，東北地區(qū)腦卒中發(fā)病率最高，華南地區(qū)最低。

“與西方人群相比，我國人群的腦卒中發(fā)病率和出血性腦卒中比例更高?！濒斚蜾h說。

此前多項科學(xué)研究已指出，早期識別高危人群、倡導(dǎo)健康生活方式對于腦卒中早期預(yù)防至關(guān)重要。

采訪中，記者了解到，現(xiàn)階段，我國主要通過篩查腦卒中傳統(tǒng)危險因素篩選高危人群，例如，高血壓、吸煙、糖尿病、心房顫動、血脂異常、無癥狀頸動脈狹窄等。

基于這些傳統(tǒng)危險因素，我國科學(xué)家根據(jù)前瞻性隨訪隊列已建立了腦卒中發(fā)病風(fēng)險評估工具——China-PAR風(fēng)險預(yù)測模型。該模型整合了4項最新的中國人群前瞻性隊列隨訪數(shù)據(jù)，總樣本超過12萬人，通過輸入包括年齡、收縮壓、總膽固醇、吸煙、糖尿病、腰圍等數(shù)據(jù)，借助數(shù)學(xué)模型計算出個體腦卒中10年和終生發(fā)病風(fēng)險。與美國匯集隊列方程相比，China-PAR模型對中國人群10年腦卒中發(fā)病風(fēng)險的預(yù)測更加準(zhǔn)確，為我國腦卒中的一級預(yù)防提供了實用性評估工具。

但不足之處是，該模型方法篩選得到的高危人群具有一定滯后性。

遺傳風(fēng)險預(yù)測可終生不變

“其實，除了危險因素，腦卒中的發(fā)生還與遺傳因素密切相關(guān)。通過基因檢測可以精準(zhǔn)描繪個體全生命期健康畫像，進(jìn)而預(yù)測發(fā)病軌跡?！濒斚蜾h認(rèn)為，整合腦卒中相關(guān)遺傳變異構(gòu)建遺傳風(fēng)險評分，將有助于開展腦卒中早期風(fēng)險預(yù)測和精準(zhǔn)預(yù)防。

而目前國際上開展的腦卒中遺傳風(fēng)險預(yù)測研究相對較少，幾乎現(xiàn)有腦卒中遺傳評分均基于歐洲人群構(gòu)建，由于不同種族人群環(huán)境危險因素和遺傳背景存在顯著差異，這些遺傳評分對于中國人群并不適用。

為此，研究團(tuán)隊整合了來自東亞人群腦卒中及其主要危險因素的大規(guī)模基因組學(xué)研究數(shù)據(jù)，利用500余個遺傳變異構(gòu)建了腦卒中多基因遺傳風(fēng)險評分，進(jìn)而利用4萬名平均隨訪9年的全國自然人群隊列，評價其對腦卒中的預(yù)測價值。

結(jié)果顯示，該遺傳風(fēng)險評估模型能夠有效預(yù)測腦卒中發(fā)病風(fēng)險，描繪個體的發(fā)病風(fēng)險軌跡。高遺傳風(fēng)險個體發(fā)生腦卒中的風(fēng)險是低遺傳風(fēng)險個體的2倍，兩組人群腦卒中終生發(fā)病風(fēng)險（80歲時）分別達(dá)到25.2%和13.6%。如果高遺傳風(fēng)險個體同時伴有腦卒中家族史、高血壓或糖尿病，那么腦卒中終生發(fā)病風(fēng)險分別達(dá)41.1%、33.2%或42.5%。

“如果通過控制主要危險因素降低腦卒中發(fā)病風(fēng)險，高遺傳風(fēng)險個體受益更大?！濒斚蜾h舉例說，有高遺傳風(fēng)險同時具有理想的血壓水平（收縮壓<120mmHg和舒張壓<80mmHg）的個體，腦卒中終生發(fā)病風(fēng)險只有14.9%，接近了低遺傳風(fēng)險個體的水平。

這就提示腦卒中高危人群通過健康的生活方式或藥物干預(yù)可以顯著地降低腦卒中發(fā)生風(fēng)險，甚至抵消先天的遺傳高風(fēng)險。

“因此，應(yīng)及早通過遺傳背景來篩查腦卒中高危個體并給予個體化指導(dǎo)和干預(yù)?！鳖櫀|風(fēng)建議，腦卒中高危人群必須在臨床醫(yī)生的指導(dǎo)下嚴(yán)格控制血壓、血脂和血糖水平，至少每年體檢一次，并評估腦卒中風(fēng)險。

相比于傳統(tǒng)的臨床危險因素，遺傳評分的潛在優(yōu)勢在于可在生命早期進(jìn)行風(fēng)險評估，并且終生不變。因此，將遺傳評分推廣應(yīng)用于腦卒中早期發(fā)病風(fēng)險預(yù)測，并指導(dǎo)高危人群開展個體化的生活方式或?qū)ζ洳扇∷幬镏委煾深A(yù)，對腦卒中一級預(yù)防和精準(zhǔn)干預(yù)具有重要價值。

期待建立綜合風(fēng)險預(yù)測模型

任何研究都不會一帆風(fēng)順。

在此項研究中，研究人員告訴記者，他們遇到的最大困難是優(yōu)化腦卒中遺傳評分的預(yù)測效果。由于遺傳評分的預(yù)測效果高度依賴于與種族相匹配的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）數(shù)據(jù)，而目前國內(nèi)缺乏腦卒中的大型GWAS研究，無法獲得與我國人群最匹配的遺傳變異效應(yīng)值，最初利用歐美人群GWAS效應(yīng)值構(gòu)建的評分對我國人群腦卒中發(fā)病風(fēng)險的預(yù)測效果較差。

“于是，我們通過整合包括日本生物樣本庫等大型腦卒中GWAS數(shù)據(jù)，從而使評分的預(yù)測效果有了一些提升?！闭撐牡淖髡咧?、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院副教授劉芳超告訴《中國科學(xué)報》，為進(jìn)一步優(yōu)化腦卒中遺傳評分的預(yù)測效果，他們還嘗試?yán)枚喾N統(tǒng)計分析方法，包括機(jī)器學(xué)習(xí)等構(gòu)建了一系列評分，最終確定使用meta分析的方法整合腦卒中及相關(guān)表型遺傳信息，構(gòu)建了一個綜合的遺傳風(fēng)險評分，該評分與英國生物樣本庫人群構(gòu)建的包含320萬個遺傳變異的全基因組遺傳風(fēng)險評分預(yù)測效果相當(dāng)。

在審稿的過程中，有審稿人提出了“與傳統(tǒng)模型相比，遺傳風(fēng)險評分的優(yōu)勢是什么”這一問題。對此，研究人員特意評估了將遺傳評分加入傳統(tǒng)預(yù)測模型China-PAR后模型風(fēng)險預(yù)測和分層的改善情況，并證實了遺傳評分的潛在優(yōu)勢在于可在生命早期進(jìn)行評估，并且終生不變，特別是在腦卒中的早期預(yù)防和治療方面潛力巨大。

“我們正在推進(jìn)研發(fā)多基因風(fēng)險評估的試劑盒，希望將其應(yīng)用于心腦血管疾病的個體化防治實踐。我們還將開展基于遺傳特征的心腦血管疾病精準(zhǔn)干預(yù)研究，評估生活方式、膳食營養(yǎng)干預(yù)及降壓、降脂藥物治療干預(yù)帶來的健康獲益，形成基于多基因風(fēng)險和環(huán)境因素的心腦血管疾病個體化干預(yù)方案，實現(xiàn)精準(zhǔn)預(yù)防。”魯向鋒說。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000012263