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十年前，沒有人意識到人體內(nèi)存在大量病毒。但現(xiàn)在我們知道，人體內(nèi)正生活著380萬億個病毒，其數(shù)量是細(xì)菌的10倍，它們幾乎遍布人體的每個角落。許多病毒并不會讓人患病，人體只是它們狩獵適合寄生的細(xì)菌的場所；但除此之外，還有一些病毒時刻威脅著我們的生命健康。如何發(fā)揮“好”病毒的益處，以及抑制“壞”的病毒，是當(dāng)前的一項重大挑戰(zhàn)。

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撰文 | 戴維·普賴德（David Pride）

翻譯 | 趙建元

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社交隔離遏制了新冠疫情，但許多人仍因感染其他病毒而患病。正如科學(xué)家逐漸發(fā)現(xiàn)的那樣，許多病毒正安靜地潛伏在人體內(nèi)，隱藏在人的肺部、血液和神經(jīng)系統(tǒng)中，或是寄生在大量腸道微生物體內(nèi)。而一旦人體的免疫力下降，它們便伺機而動，一些會在人體內(nèi)大量繁殖，而還有一些會攻擊人體的細(xì)胞、組織和器官。

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生物學(xué)家估計，目前每個人類體內(nèi)正生活著380萬億個病毒，其數(shù)量是細(xì)菌的10倍。一些病毒可能會導(dǎo)致疾病，但許多病毒只是在與人類共存。例如在2019年底，美國賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員在呼吸道中發(fā)現(xiàn)了一類全新的Redondoviridae科病毒，共包含19種病毒毒株，其中少數(shù)與牙周病或肺部疾病有關(guān)，但還有一些可以幫助對抗呼吸系統(tǒng)疾病。

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不斷涌現(xiàn)的新研究清晰地表明，我們并非只是由人類細(xì)胞組成；相反，我們的身體更像是一個超級有機體，由人體細(xì)胞和共生的細(xì)菌、真菌以及數(shù)量最多的病毒組成。最新的數(shù)據(jù)表明，人體中多達(dá)一半的生物物質(zhì)都不是由人體細(xì)胞產(chǎn)生的。

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10年前，研究人員幾乎沒有意識到人體內(nèi)存在大量病毒。而如今，我們將龐大的病毒組視為一個更大的人類微生物組的組成部分。這個微生物組由大量被動和主動入侵人體的微生物組成，幾乎占據(jù)了人體的每個角落。10年來，我們一直在繪制病毒組的圖譜，而隨著調(diào)查越深入，越能發(fā)現(xiàn)病毒像人類的一個伙伴，它們能對我們的日常生活產(chǎn)生積極或者消極的影響。近期的研究表明，我們甚至可以利用病毒來提升自身的健康狀況。例如，美國洛克菲勒大學(xué)的研究人員已經(jīng)從一種病毒中純化出了一種酶，它可以殺死患者體內(nèi)的耐甲氧西林的葡萄球菌。這項研究結(jié)果十分令人鼓舞，因此美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）已將這種酶指定為一種“突破性療法”。目前這一療法已進入了3期臨床試驗。

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豐富的病毒

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病毒需要入侵宿主細(xì)胞才能繁殖，而且它們善于利用人體提供的所有選擇。大約在2013年，科學(xué)家在皮膚、呼吸道、血液和尿液中找到了病毒。而我和錢德拉巴利·高斯（Chandrabali Ghose）等人在一個更令人驚訝的地方發(fā)現(xiàn)了病毒的存在——在2019年9月的一篇論文中，我們在健康成年人的腦脊液中也檢測到了病毒。這些病毒屬于多個不同的科，與任何已知的疾病均不相關(guān)。而我們還在血漿、關(guān)節(jié)液和母乳中發(fā)現(xiàn)了相同的病毒。科學(xué)家知道，一些罕見的傳染性病毒（尤其是皰疹病毒）可以潛入腦脊液。中樞神經(jīng)系統(tǒng)通常被認(rèn)為應(yīng)該是無菌的環(huán)境，但在某種程度上卻被多種病毒群體占領(lǐng)。

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什么是病毒？ 病毒是一種極其微小的顆粒，由蛋白質(zhì)外殼和其內(nèi)部RNA鏈或DNA鏈組成。它們只能在宿主細(xì)胞的幫助下進行復(fù)制。病毒可以根據(jù)以下3種方式進行鑒定：形狀（A）、宿主（B）和遺傳物質(zhì)（C）。

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當(dāng)我們出生時，體內(nèi)的病毒似乎就開始積累。研究表明，嬰兒在出生不久后，腸道中就存在多種病毒，這表明病毒可能來自嬰兒的母親，而其中一些會通過母乳進入嬰兒體內(nèi)。隨著嬰兒長大到數(shù)周或數(shù)月，其中一些病毒的數(shù)量會下降。而其他一些來自空氣、水、食物和其他人的病毒，會進入他們的身體。這時病毒的數(shù)量和多樣性會不斷增長，通過感染細(xì)胞在人體內(nèi)持續(xù)存在數(shù)年。與嬰兒相比，成年人體內(nèi)的病毒相對穩(wěn)定。隨著年齡增長，指環(huán)病毒科（Anelloviridae，包含200個種）幾乎在每個人的體內(nèi)都存在，這與細(xì)菌在人體內(nèi)的存在情況類似。

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許多生活在我們體內(nèi)的病毒并不會攻擊人體細(xì)胞。相反，它們會攻擊人體微生物群落中一些細(xì)菌。這些病毒被稱為噬菌體，它們會潛伏在細(xì)菌體內(nèi)，利用細(xì)菌的細(xì)胞器進行自我復(fù)制，且經(jīng)常從細(xì)菌體內(nèi)爆發(fā)出來，去感染更多細(xì)菌，并在這一過程中殺死宿主細(xì)菌。在自然界中，噬菌體幾乎無處不在。如果你仔細(xì)觀察，會發(fā)現(xiàn)它們存在于土壤，從海洋到家中水龍頭的任何水環(huán)境，以及諸如酸性礦石、北極和溫泉等極端環(huán)境中。你甚至能發(fā)現(xiàn)漂浮在空氣中的病毒。它們存在于這些地方，是為了尋找生活在其中的細(xì)菌。對于噬菌體來說，人體只是另一個狩獵場，而感染和攻擊其中的細(xì)菌才是它們的目的。

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2017年，當(dāng)時在圣迭戈州立大學(xué)（San Diego State University）工作的索菲·阮（Sophie Nguyen）和杰里米·巴爾（Jeremy Barr）證實了許多噬菌體能穿過一些器官表面的粘膜進入人體，并找到最后的定居位點。一些實驗室研究證實，噬菌體能穿過人的腸道、肺部、肝臟、腎臟甚至腦部的粘膜。但是，一旦噬菌體隨機地進入如中樞神經(jīng)系統(tǒng)等幾乎沒有細(xì)菌存在的地方，它們可能無法進行復(fù)制并最終滅亡。

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人體的病毒組

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身體不同部位的病毒組會有很大不同。加利福尼亞大學(xué)圣迭戈分校的梅利莎·利（Melissa Ly）和我也證明了，通過比較沒有血緣關(guān)系的人的病毒組，可以確定他們中是否有人住在一起。不同的人可能具有非常不同的病毒組，而同居的人似乎有約25％的病毒組相同。病毒不僅可以通過咳嗽等典型的傳播方式在家庭成員之間傳播，還可以通過日常接觸、共享洗臉槽、馬桶、桌子和食物傳播。雖然我們只研究了一小部分人，但數(shù)據(jù)顯示，沒有戀愛關(guān)系的室友與情侶室友共享的病毒比例相當(dāng)。親密的接觸似乎對此沒有太多影響，只要住在同一個空間就足夠了。

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加利福尼亞大學(xué)圣迭戈分校的希拉·埃伯利斯（Shira Abeles）發(fā)現(xiàn)了男性和女性口腔中的病毒存在巨大差異，這可能是由二者體內(nèi)不同的激素成分導(dǎo)致的，但沒有人能證明兩者存在聯(lián)系。我們確實發(fā)現(xiàn)，由于地理位置的差異，不同人群的病毒組也會存在很大的差異。例如，西方國家人群的病毒組多樣性會低于其他國家，這些差異可能與飲食和環(huán)境有關(guān)。

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雖然人體內(nèi)的許多病毒都會侵染細(xì)菌，但還有一小部分也能直接感染人體組織中的細(xì)胞。這些病毒可能只是少數(shù)，因為人體的免疫系統(tǒng)會抑制它們。當(dāng)時任職于斯坦福大學(xué)的伊韋因·德·弗拉曼克（Iwijn De Vlaminck）證明，當(dāng)一個人的免疫系統(tǒng)面臨很大的挑戰(zhàn)——例如當(dāng)一個人因為接受器官移植，必須服用免疫抑制藥物來避免器官排斥時，其體內(nèi)特定類型的病毒會急劇增加。觀察結(jié)果表明，在正常情況下，我們的免疫系統(tǒng)可以抑制病毒，但當(dāng)人的免疫系統(tǒng)受到抑制時，病毒就會肆無忌憚地繁殖。

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在新冠病毒中，我們也能看到這種機會主義。新冠病毒的感染者（特別是重癥患者）很可能會出現(xiàn)并發(fā)癥。最常見的是繼發(fā)性細(xì)菌性肺炎（secondary bacterial pneumonia）或菌血癥（bacteremia，由血液中細(xì)菌增多導(dǎo)致）。潛伏在人體內(nèi)的病毒可能被重新激活，例如人類皰疹病毒第四型（Epstein-Barr virus）和巨細(xì)胞病毒（Cytomegalovirus）。當(dāng)免疫系統(tǒng)集中于抵抗新冠病毒時，患者可能更容易受到其他病毒的危害。

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盡管許多噬菌體是捕食者，但它們或許能和宿主細(xì)菌一直和諧相處，不會在細(xì)菌體內(nèi)爆發(fā)。當(dāng)一些噬菌體感染細(xì)菌時，它們會將其基因組整合到細(xì)菌的基因組中。盡管一些噬菌體會立即繁殖，殺死宿主細(xì)菌，但也有一些只是持續(xù)存在于宿主體內(nèi)，就像進入了安靜的休眠狀態(tài)。

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這可能是一種生存策略：當(dāng)宿主細(xì)菌分裂時，需要復(fù)制自身的基因組，同時也會復(fù)制一份噬菌體的基因組。在這種模式下，宿主的生存決定了噬菌體的生存，所以噬菌體在維持宿主存活時，也會獲得一定的益處。我們已經(jīng)很清楚這種策略為何對噬菌體有利，但并不確定它是否對細(xì)菌有利。不管出于什么原因，人體內(nèi)的許多細(xì)菌似乎已經(jīng)習(xí)慣了和寄生的噬菌體生活在一起。

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一些不太為人了解的病毒，一些可能是無害的，而它們幾乎存在于每一個人的體內(nèi)，如crAssphage。

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當(dāng)時機成熟時，這些休眠的噬菌體會蘇醒并產(chǎn)生大量子代，殺死它們的宿主細(xì)胞。有時，一些噬菌體在離開細(xì)菌時，會攜帶細(xì)菌的基因，這有時能使它們在感染下一個細(xì)菌時受益。例如，我發(fā)現(xiàn)唾液中的噬菌體會攜帶幫助細(xì)菌逃避人體免疫系統(tǒng)的基因。有些噬菌體甚至攜帶幫助細(xì)菌抵抗一些抗生素的基因。噬菌體本身不需要這樣的基因，因為抗生素?zé)o法殺死它們，但當(dāng)它們將基因提供給宿主細(xì)菌時，就可以幫助細(xì)菌存活——也就讓噬菌體得以存活。我們經(jīng)常能看到類似的基因轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，例如細(xì)菌和細(xì)菌之間也能通過水平轉(zhuǎn)移的方式，傳播耐藥基因。

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噬菌體也可以進一步保護其宿主。銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa）作為一種致病菌，通常會引起肺炎并導(dǎo)致多種疾病。患有囊性纖維化等肺部疾病的人無法完全清除其肺部的細(xì)菌，即使服用了能殺死這種致病菌的抗生素。一些銅綠假單胞菌會將絲狀噬菌體整合到它們的基因組中。2019年，斯坦福大學(xué)的伊麗莎白·伯格納（Elizabeth Burgener）和保羅·博利基（Paul Bollyky）等人領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)，絲狀噬菌體可以在細(xì)胞外面形成一層保護性外層——碳水化合物和蛋白質(zhì)層，幫助銅綠假單胞菌躲避抗生素的攻擊。這使得它們能在適當(dāng)?shù)牡胤诫[藏直到抗生素在人體內(nèi)被完全代謝后，繼續(xù)繁殖并引發(fā)感染。

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有益的病毒

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試圖利用生活在人體內(nèi)的病毒來改善健康，本身并不是很新奇的想法。我們發(fā)現(xiàn)類似的情況已經(jīng)在自然發(fā)生，當(dāng)噬菌體在人體內(nèi)四處移動以尋找適合寄生的細(xì)菌時，其中一些會附著在鼻子、喉嚨、胃和腸道細(xì)胞的粘膜表面。雖然噬菌體不能在這些細(xì)胞中復(fù)制，但它們可以埋伏在那里，等待一個容易入侵的宿主經(jīng)過。

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從理論上講，這個過程可以保護我們免受某些疾病的傷害。假設(shè)你吃了被沙門氏菌（salmonella）污染的食物，當(dāng)這種細(xì)菌經(jīng)過胃時，胃膜表面上的噬菌體會感染細(xì)菌，并在細(xì)菌導(dǎo)致疾病之前殺死它們。通過這種方式，噬菌體事實上可以作為免疫系統(tǒng)的一部分，來幫助我們抵抗一些對人體有害的細(xì)菌。目前還沒有人證實這一點，但2019年芬蘭的一個研究小組表明，粘附在豬和虹鱒魚黏液上的噬菌體能存活7天，它們在這一期間能幫助這些動物抵御一類感染它們的細(xì)菌。

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人類的病毒組 我們的身體里充滿了來來去去以及能在人體內(nèi)待上數(shù)年的病毒。一些病毒科如皰疹病毒科，可引起多種疾病。

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一種備受關(guān)注的噬菌體是crAssphage，該噬菌體由荷蘭拉德布德研究所的巴斯·迪蒂（Bas Dutilh）在2014年發(fā)現(xiàn)。此后的研究表明，除了傳統(tǒng)的采獵人群，這種噬菌體棲息在世界上絕大多數(shù)的人體內(nèi)。傳播如此廣泛的病毒是十分罕見的，目前也沒有人發(fā)現(xiàn)它和某種疾病有關(guān)?？茖W(xué)家認(rèn)為它能控制一種常見的腸道細(xì)菌——擬桿菌（Bacteroides）在人體內(nèi)的流行。

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對于噬菌體有可能抵抗激增的耐藥菌這一點，一些內(nèi)科醫(yī)生表現(xiàn)出濃厚的興趣。一百多年前，噬菌體就被發(fā)現(xiàn)了，當(dāng)時的醫(yī)生們試圖用噬菌體來治療致病菌，但沒有取得很大的成功。20世紀(jì)40年代，由于抗生素更有效且便于使用，在世界上大多數(shù)地區(qū)，人們用它替代了噬菌體療法。如今，一些醫(yī)學(xué)研究人員正在對噬菌體開展新的研究，例如洛克菲勒大學(xué)的研究人員使用一種噬菌體酶來對抗耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）感染。

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多年來，許多醫(yī)生都不敢使用噬菌體，因為他們不了解人類免疫系統(tǒng)是否會對其過度反應(yīng)，導(dǎo)致危及生命的炎癥反應(yīng)。用于治療的噬菌體需要利用細(xì)菌來進行培養(yǎng)，如果在噬菌體療法使用之前無法將培養(yǎng)它們的細(xì)菌完全清除，后者將會在人體內(nèi)引起強烈的免疫反應(yīng)。如今，我們有了更先進的噬菌體提純方法，在很大程度上減輕了人們對不良反應(yīng)的擔(dān)憂。真正限制噬菌體治療傳染病的原因是，發(fā)現(xiàn)有效的病毒非常困難。多年來，研究人員一直在噬菌體的自然棲息地仔細(xì)搜尋，試圖發(fā)現(xiàn)可以對抗人類致病菌的噬菌體。目前，我們已經(jīng)知道病毒大量存在于糞便、唾液和痰液中，而一些研究者還意識到當(dāng)?shù)氐奈鬯幚韽S也可能是噬菌體最豐富的來源之一。

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少數(shù)類似的噬菌體已經(jīng)被用于實驗性治療。2016年，來自加利福尼亞大學(xué)圣迭戈分校的羅伯特·斯庫利（Robert Schooley）監(jiān)辦了一個具有里程碑意義的案例。在這個案例中，醫(yī)生們利用污水和環(huán)境來源的一些噬菌體，成功治療了該校因感染鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii）而出現(xiàn)多器官衰竭的湯姆·帕特森（Tom Patterson）教授。

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病毒改善人類健康

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隨著我們更多地了解人體病毒組中的各種病毒所扮演的角色，或許有可能開發(fā)更多治療方法。盡管我們要花很長時間才能弄清人類的病毒組，但考慮近10年來取得的成就時，這就顯得很有必要。10年前，許多科學(xué)家認(rèn)為微生物組只是被動分布在腸道內(nèi)的一些微小生物。但現(xiàn)在我們知道，盡管微生物組中有一部分的確十分穩(wěn)定，但某些部分很活躍且在不斷變化。而目前看起來最活躍的部分就是病毒。

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2018年，一項對捐獻的死于阿爾茨海默病的患者腦組織的研究顯示，其大腦中皰疹病毒的含量很高。隨后在2020年5月，塔夫斯大學(xué)和麻省理工學(xué)院的研究人員在實驗室中用單純皰疹病毒（herpes simplex virus 1）感染了他們開發(fā)的類腦組織后，后者變得充滿淀粉樣斑塊，類似于阿爾茨海默病患者大腦出現(xiàn)的那些破壞大腦的結(jié)構(gòu)。我們驚訝地意識到，一些熟悉的病毒能發(fā)揮意想不到的關(guān)鍵作用。

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隨著研究的深入，我們或會發(fā)現(xiàn)能影響人類健康的新的病毒種類，并且開發(fā)出一些通過病毒操縱微生物組、保護人體免受疾病侵害的新方法。如果人類能夠弄清楚如何管理有害的病毒以及利用有益的病毒，我們或可以將自己變?yōu)楦鼜姶蟮某壣矬w。

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戴維·普賴德是加利福尼亞大學(xué)圣迭戈分校的傳染病專家和病理學(xué)副教授。他的實驗室專注于研究微生物群落在人類內(nèi)穩(wěn)態(tài)、健康和疾病中的作用。

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