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如果讓你攜帶現(xiàn)在的記憶重生到童年，你會選擇記住當(dāng)年的高考答案，還是某期彩票的開獎號碼呢？這種“攜帶記憶重生”的橋段也成為了很多網(wǎng)絡(luò)小說的主題。雖然對于整個人來說這還只是幻想，但是對于單個細(xì)胞來說，這一幻想已經(jīng)變成了現(xiàn)實(shí)！

2023年10月12日，中國科學(xué)院動物研究所劉光慧研究組、曲靜研究組，聯(lián)合中國科學(xué)院北京基因組研究所張維綺課題組、任捷課題組，在《細(xì)胞-干細(xì)胞》（Cell Stem Cell）上，在線發(fā)表了題為Genome-wide CRISPR activation screening in senescent cells reveals SOX5 as a driver and therapeutic target of rejuvenation的研究論文。在論文中，作者報道了新發(fā)現(xiàn)的SOX5基因，可以讓細(xì)胞在不改變細(xì)胞身份（攜帶自身“記憶”）的前提下發(fā)生細(xì)胞更生，讓已衰老的細(xì)胞重新年輕活化。

這一發(fā)現(xiàn)為研究細(xì)胞衰老過程、治療衰老相關(guān)的疾病等問題提供了新的研究思路。那么，這一基因是如何被發(fā)現(xiàn)的呢？它對細(xì)胞的更生又有哪些重要意義呢？

圖1 文章標(biāo)題截圖（圖片來源：cell）

抗衰之路的曲折探索

人體是由細(xì)胞組成的，人的衰老與人體細(xì)胞的衰老密不可分。細(xì)胞在執(zhí)行生命活動過程中，隨著時間的推移，細(xì)胞增殖與分化能力和生理功能逐漸發(fā)生衰退，細(xì)胞內(nèi)基因、蛋白質(zhì)和細(xì)胞器也會發(fā)生顯著的改變。細(xì)胞不再像年輕時那樣充滿活力，各種反應(yīng)速度減慢，從而導(dǎo)致整體的生理功能也發(fā)生退化。

細(xì)胞衰老與機(jī)體的衰老及疾病等具有重要關(guān)聯(lián)，深入研究細(xì)胞衰老現(xiàn)象，有利于預(yù)防和治療相關(guān)疾病。因此，科學(xué)家很早就開始研究細(xì)胞衰老過程中的分子生物學(xué)，嘗試開發(fā)逆轉(zhuǎn)衰老的方法。簡單地說，就是讓細(xì)胞得以“返老還童”，重新恢復(fù)活力。

此前，中國科學(xué)院動物研究所劉光慧研究員及合作者，利用最新的體細(xì)胞重編程技術(shù)，成功逆轉(zhuǎn)了兒童早衰癥患者身體中已經(jīng)衰老的成纖維細(xì)胞。

兒童早衰癥是一種罕見的遺傳病，患者在嬰幼兒時期就表現(xiàn)出皺紋、掉發(fā)、動脈硬化、身體虛弱等一系列老年癥狀，并通常在13歲之前死于各種老年病。這種病的病因是基因突變導(dǎo)致的全身細(xì)胞的過早而不可逆的衰老。

圖2 兒童早衰癥患者（左圖），正常人類細(xì)胞核（右上）以及患兒細(xì)胞核（右下）（圖片來源：參考文獻(xiàn)2）

劉光慧研究員團(tuán)隊成功使得患者的成纖維細(xì)胞發(fā)生“時光倒流”，采用的方法是向細(xì)胞中注入“山中四因子”，這是2012年諾貝爾獎獲得者山中伸彌發(fā)現(xiàn)的4個轉(zhuǎn)錄因子——Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc（合稱OSKM），能夠使細(xì)胞發(fā)生時鐘逆轉(zhuǎn)。

雖然最后的結(jié)果是患病細(xì)胞的衰老得到了逆轉(zhuǎn)，但“山中四因子”在治病的同時也帶來很多風(fēng)險。其中最大的問題是，山中四因子在使細(xì)胞“返老還童”的同時也一并擦除了細(xì)胞的分化狀態(tài)，改變了細(xì)胞身份。重編程后的細(xì)胞雖然重獲新生，但它也失去了自己的記憶。

也就是說，細(xì)胞雖然“返老還童”了，但是徹底成為了無知懵懂的小孩子，不知道自己肩負(fù)的生理功能是什么了，雖然重新變得年輕，但卻忘了自己肩負(fù)的責(zé)任。

圖3 山中因子在體細(xì)胞重新編程中的作用

（圖片來源：參考文獻(xiàn)3）

還有一個問題是，國際上很多科學(xué)家都在動物身上嘗試使用山中因子來抗衰老，可是許多實(shí)驗動物后來都死于腫瘤或癌癥。看來，想用這一招來對抗衰老，還有很多問題要解決。
重新評估實(shí)驗后，劉光慧研究員團(tuán)隊認(rèn)為，山中因子可能還有些問題。于是，他們踏上了尋找新的“衰老逆轉(zhuǎn)基因”的道路。

這次要尋找的新基因需要有如下幾個特點(diǎn)：首先，能讓細(xì)胞重新年輕；其次，在變年輕的同時不能抹掉細(xì)胞的記憶，要讓它記得自己的功能；最后，盡量保證安全，不要產(chǎn)生太大的風(fēng)險。

從頭求索，再尋“重生”基因

既然要做，那就做到徹底。劉光慧研究員團(tuán)隊以自建的人間充質(zhì)前體細(xì)胞體系為材料，對細(xì)胞里的兩萬多個基因逐一進(jìn)行排查，看看到底哪些基因能夠起到延緩衰老的作用。

這一篩查過程應(yīng)用了一種稱為“CRISPR激活”的工具。CRISPR本來是一種常見的基因編輯工具，經(jīng)過改造后，這一工具可以為特定的基因帶去激活因子，使其發(fā)生功能增強(qiáng)。劉光慧研究員團(tuán)隊向細(xì)胞中的兩萬多個基因逐個發(fā)送增強(qiáng)指令，觀察增強(qiáng)哪些基因可以起到細(xì)胞更生的作用。

經(jīng)過一番刻苦的排查，團(tuán)隊成功鑒定出了一系列的基因，這些基因在激活后，可以充分發(fā)揮延緩人間充質(zhì)前體細(xì)胞衰老的效果，因此，這一系列的基因都是我們對抗細(xì)胞衰老的潛在秘密武器。

而在這些基因當(dāng)中，有一個基因獲得了科學(xué)家的重點(diǎn)關(guān)注，這就是SOX5基因。從名字就可以看出，SOX5與山中因子里的SOX2是同一基因家族里的基因，并且SOX5的激活表現(xiàn)出了很強(qiáng)的促細(xì)胞年輕化的能力。于是，科學(xué)家圍繞SOX5進(jìn)行了一系列后續(xù)驗證。

抗衰功能驗證“三重門”

要證明一個基因有抗衰老的功能，需要三個方面的線索：在分子水平上，我們要找到基因互作的證據(jù)，也就是這個基因會跟哪些基因相互影響；在細(xì)胞水平上，我們要看到這個基因?qū)τ诩?xì)胞衰老的逆轉(zhuǎn)；在生物個體水平上，我們需要證明這個基因真的可以使衰老的生物器官重新年輕化。

在這幾個層面上，SOX5基因都沒有讓我們失望。

首先，在分子水平上，綜合運(yùn)用多種篩選技術(shù)后，科學(xué)家找到了SOX5的“接頭下家”——HMGB2基因，這個基因在之前的研究中被證明是一個衰老抑制基因。SOX5可以激活HMGB2的表達(dá)，從而啟動細(xì)胞的更生進(jìn)程。研究還發(fā)現(xiàn)，如果抑制了細(xì)胞中的SOX5基因，那么HMGB2的表達(dá)也會受到抑制，細(xì)胞會加速衰老。因此，SOX5發(fā)揮作用的分子機(jī)制得到了證實(shí)。

圖4 SOX5基因是其他基因的遠(yuǎn)程增強(qiáng)子

（圖片來源：參考文獻(xiàn)1）

其次，在細(xì)胞層面上，SOX5的表現(xiàn)如何呢？實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，SOX5確實(shí)能夠讓很多種的衰老人類細(xì)胞重新年輕化，難能可貴的是，這種年輕化不是簡單地“時光倒流”，而是在返老還童的同時沒有改變細(xì)胞的身份，就相當(dāng)于讓這些細(xì)胞在維持記憶的前提下重生了。

最神奇的是，SOX5基因真的可以在小鼠的身上起到“返老還童”的功能！為了研究SOX5基因在個體衰老中的功能，研究團(tuán)隊選擇了一批老年小鼠，在它們的膝關(guān)節(jié)中進(jìn)行了SOX5基因治療。老年小鼠的膝關(guān)節(jié)往往會有骨贅和滑膜增生、炎癥、軟骨磨損等衰老現(xiàn)象，而經(jīng)過SOX5治療的小鼠膝關(guān)節(jié)中，骨贅和滑膜再生受到了顯著抑制，而軟骨再生能力也得到了增強(qiáng)，最重要的是，經(jīng)過治療后，老年小鼠的肢體抓力也獲得了顯著提升?？磥恚琒OX5基因真的讓這些“鼠爺爺”的腿腳重新年輕了一次。

圖5 用SOX5基因為老年小鼠進(jìn)行關(guān)節(jié)治療

年輕化效果明顯（圖片來源：參考文獻(xiàn)1）

當(dāng)然，這種為老年小鼠治療關(guān)節(jié)的事，山中四因子也能做，但是SOX5有兩個優(yōu)勢是山中四因子比不了的：首先，SOX5不會導(dǎo)致細(xì)胞分化痕跡的擦除，也就是說不會改變細(xì)胞身份，細(xì)胞仍然能維持原有的“記憶”；另外，相比于山中的四份基因來說，SOX5是單獨(dú)作戰(zhàn)，DNA長度更短，引起的副作用可能會更少一些，治療中也就更安全一些。

總的來說，這項研究為我們找到了一系列全新的細(xì)胞更生因子，對這些基因的研究會為我們對抗衰老帶來新的可能性，也進(jìn)一步加深了我們對于細(xì)胞衰老過程的理論認(rèn)識。而SOX5這一特殊基因由于其優(yōu)異的特性，可能成為對衰老相關(guān)的退行性疾病進(jìn)行干預(yù)的潛在靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

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[2] Scaffidi P, Gordon L, Misteli T (2005) The Cell Nucleus and Aging: Tantalizing Clues and Hopeful Promises. PLoS Biol 3(11): e395. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0030395

[3] Chiavellini P, Canatelli-Mallat M, Lehmann M, Gallardo MD, Herenu CB, Cordeiro JL, Clement J, Goya RG. Aging and rejuvenation - a modular epigenome model. Aging (Albany NY). 2021 Feb 24; 13:4734-4746 . https://doi.org/10.18632/aging.202712

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