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導(dǎo)讀：5月9日，AlphaFold 3重磅問世，準(zhǔn)確性遠(yuǎn)超以往水平。在很多學(xué)者看來，這相當(dāng)于給他們“戴上一副高清眼鏡”，對生物分子系統(tǒng)結(jié)構(gòu)進(jìn)行更準(zhǔn)確的預(yù)測。

此次發(fā)布的AlphaFold 3能預(yù)測蛋白質(zhì)與其他蛋白質(zhì)、核酸、小分子、離子、修飾蛋白質(zhì)殘基的復(fù)合物，以及抗體-抗原的相互作用，準(zhǔn)確性顯著超過當(dāng)前的預(yù)測工具。

我們第一時間聯(lián)系深圳灣實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)與物理生物學(xué)研究所副所長、資深研究員周耀旗老師，早在去年11月，周耀旗通過對Deepmind與Isomorphic Labs 共同發(fā)布了的新聞稿對新一代AlphaFold模型：

AlphaFold3進(jìn)行評論，他指出“AlphaFold3改變了以前AlphaFold2只能用于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的局限性，而使它能夠預(yù)測跟其它分子的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，包括小分子配體、多肽、多糖、蛋白質(zhì)、核酸（DNA 和 RNA）以及含有翻譯后修飾（PTM）的生物分子，可以說是包羅萬象了?！笨梢哉f，提早就預(yù)判了AlphaFfold3的主要特點(diǎn)。

今天，周耀旗老師將為我們解答AlphaFold3究竟厲害在哪里？

葉水送 | 采訪

周耀旗（深圳灣實(shí)驗(yàn)室）| 嘉賓

為什么蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測很重要？

問：為什么蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測很重要？

周耀旗：我們生命體系的存在和發(fā)展主要靠幾類重要的生物大分子的協(xié)同相互作用。其中一條重要中心法則是包含遺傳信息的DNA分子，通過RNA分子，翻譯生成蛋白質(zhì)分子。蛋白質(zhì)分子是一個幾乎全能的分子機(jī)器，有記錄在案的就有一萬多種功能，包括分子馬達(dá)、結(jié)構(gòu)支持、信號傳遞、運(yùn)輸、加速生命必需化學(xué)反應(yīng)、以及抵抗病毒、細(xì)菌侵入的抗體等等。

從化學(xué)組成來講，蛋白質(zhì)是一個非常簡單的線性高分子，由20個氨基酸排列組合而成，不同氨基酸排列就構(gòu)成了不同功能的蛋白質(zhì)。這跟我們的英語單詞很相似，每個字是20個字母所組成，不同數(shù)量字母的組合，形成不同意義的單詞。

跟英語單詞不一樣的地方是，蛋白質(zhì)之所以能夠具有各種各樣的功能，是因?yàn)槎鄶?shù)蛋白質(zhì)能夠自己折疊成一個穩(wěn)定的、獨(dú)特的三維結(jié)構(gòu)來執(zhí)行它的功能。譬如有的蛋白質(zhì)在細(xì)胞膜內(nèi)能夠形成一個通道，控制某些分子在細(xì)胞內(nèi)部的進(jìn)進(jìn)出出。因此知道蛋白質(zhì)所形成的結(jié)構(gòu)形狀就可以知道蛋白質(zhì)這個分子機(jī)器是干什么的，怎么工作的。知道蛋白質(zhì)怎么工作非常重要，因?yàn)槿祟惖拇蠖鄶?shù)疾病是由于一個或者一些蛋白質(zhì)出了問題，把這些出了問題的蛋白質(zhì)關(guān)掉是治病的手段之一。因此，高精度的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)是藥物設(shè)計(jì)的一個重要組成部分。

長期以來，蛋白質(zhì)所形成的結(jié)構(gòu)主要靠非常昂貴的儀器，非常耗時耗人工的實(shí)驗(yàn)方法來解析，主要的儀器是核磁共振，X射線晶體衍射，冷凍電鏡。60年來，也才解析了20萬個蛋白質(zhì)，是已知蛋白質(zhì)數(shù)目的千分之一，所以全部用實(shí)驗(yàn)手段來解析所有的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，無論是金錢上還是時間上都是不現(xiàn)實(shí)的， 因此，計(jì)算生物學(xué)家一直在努力發(fā)展計(jì)算方法來預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，促進(jìn)我們對生命機(jī)制的理解和疾病的藥物開發(fā)。

回顧AlphaFold發(fā)展歷程

問：自2020年11月AlphaFold問世，現(xiàn)在已更新至第三代，每一次都令人驚艷，它是如何一步步發(fā)展過來的？每一代都有哪些特色？您能否簡單回顧下

周耀旗：AlphaFold的第一次問世是2018年，它參加了每兩年一度的第13屆蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)雙盲預(yù)測比賽，所謂雙盲就是計(jì)算生物學(xué)家進(jìn)行結(jié)構(gòu)預(yù)測的時候，大家都不知道結(jié)構(gòu)是長什么樣的，因?yàn)闇y定這些結(jié)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)還沒有公布。而在實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)出來之后，評估預(yù)測結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確性的科學(xué)家也不知道是那個計(jì)算生物學(xué)家做的預(yù)測，可以避免主觀的因素。

從1996年第二屆比賽開始，到2016年的22年，進(jìn)展非常慢，特別是對那些難度大，沒有已知結(jié)構(gòu)來作為模板的從頭預(yù)測方法， 100分滿分，預(yù)測結(jié)構(gòu)的分?jǐn)?shù)22年才從27分進(jìn)展到32分左右，要想達(dá)到85分以上的實(shí)驗(yàn)精確度，估計(jì)還要200多年。

AlphaFold的2018年第一次問世把分?jǐn)?shù)提到了>60及格以上，而2020年問世AlphaFold2一下子提到了85分，優(yōu)秀。第一代的AlphaFold解的是一個1+2=3的問題，用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來預(yù)測一維主鏈的二面角走向，以及二維的主鏈原子間的接觸距離，然后把預(yù)測的一維角度概率和二維距離概率轉(zhuǎn)化成蛋白質(zhì)的能量函數(shù)，對該蛋白的3維結(jié)構(gòu)進(jìn)行能量最小化的優(yōu)化。第二代的AlphaFold解的也是一個1+2=3的問題，不同的是它完全避開了能量函數(shù)，把整個體系搬到的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)里面，進(jìn)行了所謂的端-到-端的訓(xùn)練和預(yù)測，通過蛋白質(zhì)序列和結(jié)構(gòu)的大數(shù)據(jù)，以及高達(dá)9千萬參數(shù)的大模型，實(shí)現(xiàn)了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的高精度預(yù)測的飛躍。

AlphaFold 3有哪些優(yōu)勢和短板？

問：第三代和之前有何不同？有哪些新突破，還有何待發(fā)展之處？

周耀旗：剛剛問世的第三代AlphaFold跟以前的AlphaFold的最大不同是它不再局限于單個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測，而是努力成為一個通用模型，可以用于蛋白質(zhì)與其他分子相互作用復(fù)合物結(jié)構(gòu)的預(yù)測，包括蛋白質(zhì)的修飾，DNA分子，RNA分子，以及各種各樣的小分子。

除了應(yīng)用能力的擴(kuò)展，它在計(jì)算方法上也有創(chuàng)新。把第二代AlphaFold中的進(jìn)化模塊改成效率更高的成對模塊，把第二代AlphaFold中的結(jié)構(gòu)模塊變成直接產(chǎn)生三維坐標(biāo)的擴(kuò)散模塊，大幅度降低了計(jì)算的復(fù)雜度。

這個方法主要在蛋白質(zhì)-小分子配體，蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)，抗體-抗原結(jié)構(gòu)，蛋白質(zhì)- RNA/DNA復(fù)合物結(jié)構(gòu)上比當(dāng)前最好方法前進(jìn)了一大步，在蛋白質(zhì)修飾后的結(jié)構(gòu)預(yù)測實(shí)現(xiàn)了0到1的突破。但在RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測方面，還不如基于我們BRiQ能量函數(shù)的AIchemy-RNA2方法。此外，在蛋白質(zhì)單體結(jié)構(gòu)預(yù)測上也沒有新的突破，還是嚴(yán)重依賴于同源序列的多少和質(zhì)量。

人工智能在研究領(lǐng)域還有哪些應(yīng)用？

問：AI for Science的概念這兩年被反復(fù)提及，人工智能在研究領(lǐng)域（以生物醫(yī)學(xué)為主）還有哪些應(yīng)用？

周耀旗：除了剛剛所說的AlphaFold在分子結(jié)構(gòu)預(yù)測這個的基礎(chǔ)研究以及它對新藥物開發(fā)設(shè)計(jì)這方面的應(yīng)用之外，人工智能也將徹底改變了生物醫(yī)學(xué)其他的方方面面。幾個明顯的例子是：

首先，醫(yī)學(xué)影像分析：人工智能將用于分析醫(yī)學(xué)影像，如X射線、MRI、CT掃描和組織病理學(xué)切片。

其次，個性化醫(yī)學(xué)：人工智能算法分析病人數(shù)據(jù)，包括遺傳信息、病史和生活方式因素，能夠識別疾病風(fēng)險(xiǎn)因素、預(yù)測疾病進(jìn)展，為病人制定個體化治療方案，將改善治療效果并減少不良反應(yīng)。

還有，虛擬健康助手和聊天機(jī)器人：人工智能驅(qū)動的聊天機(jī)器人和虛擬健康助手為病人提供個性化的健康建議、癥狀評估、用藥提醒和隨時隨地獲取醫(yī)療信息。

此外，還有健康監(jiān)測與可穿戴設(shè)備，電子健康記錄的數(shù)據(jù)挖掘，醫(yī)療機(jī)器人和手術(shù)等等。這些只是人工智能如何改變生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一些例子，不斷進(jìn)行的研究和創(chuàng)新將帶來新的應(yīng)用和進(jìn)展，這僅僅是開始，未來將有全方位的顛覆性變化。

與ChatGPT、Sora有何異同點(diǎn)？

問：alphafold 3也用到生成式AI，和現(xiàn)在被熱議的chatgpt、sora等，它們有什么異同點(diǎn)？

周耀旗：在alphafold 3和Sora一樣，都是利用擴(kuò)散模型架構(gòu)來進(jìn)行結(jié)構(gòu)或者視頻的生成。擴(kuò)散模型架構(gòu)從隨機(jī)噪聲開始，逐步對其進(jìn)行細(xì)化以生成最終結(jié)果。 而語言模型ChatGPT基于 Transformer 架構(gòu)，這是一種已經(jīng)成為大型語言模型標(biāo)準(zhǔn)的深度學(xué)習(xí)架構(gòu)。

本文為科普中國·星空計(jì)劃扶持作品

團(tuán)隊(duì)/作者：深究科學(xué)

審核：陶寧 中國科學(xué)院生物物理研究所副研究員

葉盛 北京航天航空大學(xué) 研究員

出品：中國科協(xié)科普部

監(jiān)制：中國科學(xué)技術(shù)出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司

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