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出品：科普中國(guó)

作者：Denovo

監(jiān)制：中國(guó)科普博覽

正值秋季，一些紅彤彤的小果子常在園藝和盆景中出現(xiàn)。然而，你或許不知道，它們其實(shí)是國(guó)家一級(jí)保護(hù)植物——紅豆杉。這種植物不僅外觀優(yōu)雅迷人，更是抗癌藥物“紫杉醇”的天然來源，可謂植物界的瑰寶。

紅豆杉

（圖片來源：pixabay）

紫杉醇因其獨(dú)特的抗癌機(jī)制而備受關(guān)注，從發(fā)現(xiàn)到臨床應(yīng)用的過程，展現(xiàn)了科學(xué)家們對(duì)抗癌技術(shù)的堅(jiān)持與突破。

紫杉醇為什么能夠抗癌？

1950年代末至1960年代初，為了從植物中篩選具有抗癌活性的化合物，美國(guó)科學(xué)家在全球范圍內(nèi)收集了超過3.5萬種植物樣本[7]。1962年，植物學(xué)家阿瑟·巴克霍爾茲（Arthur S. Barclay）從美國(guó)華盛頓州的太平洋紅豆杉采集了樹皮樣本。隨后，樣本被送往美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）的化學(xué)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行抗癌活性測(cè)試。

1964年，曼斯菲爾德·瓦爾（Mansukh C. Wani）和蒙羅·華爾（Monroe E. Wall）團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，從紅豆杉樹皮中提取的某種物質(zhì)對(duì)某些癌細(xì)胞株表現(xiàn)出強(qiáng)大的細(xì)胞毒性。他們將其命名為紫杉醇，并利用核磁共振與質(zhì)譜技術(shù)解析出了它的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

紫杉醇的結(jié)構(gòu)

（圖片來源：文獻(xiàn)3）

在1970至1980年代，科學(xué)家對(duì)紫杉醇的抗癌機(jī)制進(jìn)行了深入研究，逐步揭示其作用原理，其主要作用靶點(diǎn)為細(xì)胞內(nèi)的微管蛋白。微管蛋白是構(gòu)成細(xì)胞微管的核心成分，在細(xì)胞分裂、物質(zhì)運(yùn)輸和細(xì)胞形態(tài)維持等過程中起著至關(guān)重要的作用。

與正常細(xì)胞不同，癌細(xì)胞因生長(zhǎng)失控而持續(xù)分裂，并表現(xiàn)出無限增殖的特性。紫杉醇可以通過結(jié)合微管蛋白的β亞基，抑制微管的解聚過程，從而干擾癌細(xì)胞的正常分裂與增殖。此外，紫杉醇還能夠通過誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡相關(guān)通路來抑制癌細(xì)胞的增殖。

微管的結(jié)構(gòu)和染色實(shí)圖

（圖片來源：維基百科）

紫杉醇從哪里獲得？

紫杉醇的雙重作用機(jī)制使其成為乳腺癌、肺癌、前列腺癌和卵巢癌等多種癌癥的治療重要藥物。然而，這一突破性發(fā)現(xiàn)也帶來了巨大的資源的挑戰(zhàn)：如何高效且可持續(xù)地獲取紫杉醇？

推薦治療方案

（圖片來源：《中國(guó)紫杉類藥物劑量密集化療方案臨床應(yīng)用專家共識(shí)》）

每位癌癥患者大約需要2.5-3克紫杉醇，乍一看可能并不多，但這一劑量可能需要許多紅豆杉的樹皮才能提取。據(jù)統(tǒng)計(jì)，若要滿足全美卵巢癌患者一年的治療需求，每年需要砍伐超過30萬棵紅豆杉。然而，紅豆杉的自然生長(zhǎng)周期十分緩慢，從小樹苗長(zhǎng)成大樹需要數(shù)百年，被稱為植物中的“大熊貓”。

面對(duì)這一挑戰(zhàn)，從20世紀(jì)80年代開始，全球超過60個(gè)研究團(tuán)隊(duì)的有機(jī)合成科學(xué)家紛紛投入紫杉醇的研究工作。然而，紫杉醇分子含有復(fù)雜的八元環(huán)-六元環(huán)-四元環(huán)結(jié)構(gòu)，合成難度極高，因此紫杉醇的合成也被譽(yù)為有機(jī)全合成領(lǐng)域的“圣杯”。

紫杉醇研發(fā)歷程關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)

（圖片來源：南方科技大學(xué)新聞網(wǎng)）

1994年，美國(guó)斯隆-凱特琳癌癥中心的伊萊亞斯·J·科里（Elias J. Corey）團(tuán)隊(duì)與斯克里普斯研究所的基里亞科斯·科斯塔·尼科勞（K.C. Nicolaou）團(tuán)隊(duì)相繼完成了紫杉醇的全合成（即利用簡(jiǎn)單的化學(xué)原料完全從頭合成復(fù)雜有機(jī)分子）。然而，他們的合成路線復(fù)雜，需經(jīng)歷40余步反應(yīng)，產(chǎn)率卻不足0.01%。

在此基礎(chǔ)上，過去四十年來，來自美國(guó)、日本和中國(guó)的科學(xué)家持續(xù)攻關(guān)，先后開發(fā)了11條紫杉醇的全合成路線。值得一提的是，我國(guó)的李闖創(chuàng)科研團(tuán)隊(duì)提出了一種僅需27步的高效合成方案，這一方案成為目前合成步驟最少的路線，大幅提升了合成效率。

但全合成因其成本高昂且產(chǎn)率低，并未立即用于工業(yè)化生產(chǎn)。目前，紫杉醇的工業(yè)化生產(chǎn)主要采取半合成（通過從天然來源中提取的復(fù)雜化合物作為起始原料，再經(jīng)過一系列化學(xué)反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物）的策略，先從紅豆杉的枝葉中分離得到關(guān)鍵中間體——10-去乙酰巴卡丁III（10-deacetylbaccatin III），再通過四步化學(xué)轉(zhuǎn)化來合成紫杉醇。半合成技術(shù)大幅降低了對(duì)紅豆杉樹皮的需求，同時(shí)提高了紫杉醇的產(chǎn)量和可持續(xù)性。

破解“卡脖子”難題

然而，半合成依然受到紅豆杉漫長(zhǎng)生長(zhǎng)周期的限制，難以滿足日益增長(zhǎng)的臨床需求。為此，近年來科學(xué)家們將研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向更具潛力的生物工程技術(shù)，以期突破這一瓶頸。

2024年，北京大學(xué)雷曉光教授團(tuán)隊(duì)與中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院閆建斌研究員團(tuán)隊(duì)等國(guó)內(nèi)外多個(gè)團(tuán)隊(duì)通力合作，利用多種技術(shù)手段，在煙草中成功實(shí)現(xiàn)了10-去乙酰巴卡丁III的合成，破解了長(zhǎng)期以來紫杉醇生物合成途徑的“卡脖子”難題。

此外，我國(guó)政府也著眼于紅豆杉資源的可持續(xù)利用，在云南、廣西、浙江和東北等地建立了大規(guī)模的紅豆杉種植基地，并采取多種措施加速其生長(zhǎng)。通過人工培育技術(shù)，紅豆杉的生長(zhǎng)周期通常可縮短至15-20年，大幅降低了相較天然紅豆杉所需的時(shí)間成本，為紫杉醇的可持續(xù)生產(chǎn)提供了重要支撐。

紫杉醇已經(jīng)實(shí)現(xiàn)臨床使用了嗎？

要想讓紫杉醇真正實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用，還需要克服一個(gè)重大難題：紫杉醇幾乎完全不溶于水，這使其難以直接用于靜脈注射。

早期科學(xué)家將紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油中，雖然一定程度上提高了紫杉醇的溶解性和穩(wěn)定性，但該溶劑可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)超敏反應(yīng)，嚴(yán)重者甚至危及生命。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，輕度過敏反應(yīng)的發(fā)生率較高，嚴(yán)重超敏反應(yīng)的發(fā)生率約為1%-2%。為減少風(fēng)險(xiǎn)，臨床上通常需要在注射前聯(lián)合使用類固醇和抗組胺藥物進(jìn)行預(yù)處理，但這一問題仍極大限制了藥物的使用。

為解決這一問題，華裔醫(yī)生陳頌雄（Patrick Soon-Shiong Chan）成功研制出白蛋白結(jié)合型紫杉醇。白蛋白紫杉醇利用納米技術(shù)將藥物和人血清白蛋白相結(jié)合，通過白蛋白將紫杉醇精準(zhǔn)轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤細(xì)胞間質(zhì)，殺死腫瘤細(xì)胞。這一技術(shù)不僅避免了過敏問題，還讓藥物能夠更集中地到達(dá)腫瘤部位，效果更好、更精準(zhǔn)。同時(shí)，白蛋白是人體自身的一種蛋白質(zhì)，更容易被身體分解吸收，大大減少了副作用，也讓化療變得更安全、更有效。

白蛋白紫杉醇的作用機(jī)制

（圖片來源：文獻(xiàn)6）

除了白蛋白結(jié)合型紫杉醇，科學(xué)家們還研發(fā)了“利用脂質(zhì)體包裹紫杉醇”的紫杉醇脂質(zhì)體、“增加了親水基團(tuán)”的多西紫杉醇等組合形式，它們各自具有獨(dú)特的技術(shù)特點(diǎn)和臨床應(yīng)用價(jià)值。

目前，紫杉醇在我國(guó)的臨床應(yīng)用已非常成熟，廣泛用于多種癌癥的治療。國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)積極推動(dòng)紫杉醇制劑的研發(fā)與生產(chǎn)，涵蓋傳統(tǒng)的溶劑型紫杉醇注射液以及白蛋白紫杉醇等多個(gè)品種。

隨著生產(chǎn)能力的不斷提升和技術(shù)的持續(xù)進(jìn)步，中國(guó)紫杉醇制劑的市場(chǎng)供應(yīng)日益穩(wěn)定，不僅滿足了國(guó)內(nèi)日益增長(zhǎng)的臨床需求，還逐步出口到國(guó)際市場(chǎng)。

此外，國(guó)家醫(yī)保局、人力資源和社會(huì)保障部印發(fā)的《2022年藥品目錄》，紫杉醇注射液、多西紫杉醇（多西他賽）和白蛋白結(jié)合型紫杉醇已被納入國(guó)家醫(yī)保目錄，為患者減輕了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，進(jìn)一步提升了藥物的可及性和使用率。

紫杉醇相關(guān)藥物已被納入醫(yī)保

（圖片來源：國(guó)家醫(yī)保藥品目錄查詢）

結(jié)語

從最初從紅豆杉樹皮中提取，到全合成、半合成，再到以白蛋白和脂質(zhì)體為載體的創(chuàng)新制劑，紫杉醇的發(fā)展歷程展現(xiàn)了科學(xué)家在抗癌研究中的不懈努力和技術(shù)創(chuàng)新。隨著生物合成技術(shù)的突破和生產(chǎn)能力的提升，紫杉醇將為更多癌癥患者帶來福音，為抗癌事業(yè)注入新的動(dòng)力。

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7.Goodman, Jordan, and Vivien Walsh. The story of taxol: nature and politics in the pursuit of an anti-cancer drug. Cambridge University Press, 2001.

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