出品：科普中國

制作：Clover青子(復旦大學生物醫(yī)學研究院)

監(jiān)制：中國科學院計算機網絡信息中心

最近，印度的新冠疫情急劇惡化，引發(fā)了國際社會的普遍擔憂。與此同時，疫苗研發(fā)和接種速度尚不足以遏止新冠病毒的傳播，各國都在用不同的方式加速疫苗研究進度。

早在2020年5月，一種頗具爭議的試驗方法就在全球科學界、醫(yī)學界和各大媒體報道中備受關注：讓少數健康的志愿者感染病毒，加快新冠疫苗臨床測試。

相信不少人看到這則新聞都會懷疑自己的眼睛：人體試驗？？感染病毒？加快疫苗測試？明明很多新冠疫苗都上市了！我是不是看錯了？

不，大家沒看錯。

據了解，2021年2月，倫敦帝國理工學院發(fā)布公告稱，英國臨床試驗倫理委員會已批準了一項新冠病毒“人體挑戰(zhàn)試驗”計劃。這意味著英國成為了世界上第一個進行新型冠狀病毒“人類挑戰(zhàn)”研究的國家。

最新報道顯示，該研究分為兩個階段，第一階段在2021年4月開始：為了確定病毒的最低劑量；第二階段預計夏天開始：所有參與者將被感染第一階段建立的標準劑量的病毒。

護士正在準備新型冠狀病毒疫苗劑量（圖片來自CNBC新聞報道）

也就是說，在你看到這篇文章的時候，英國已經開始這項實驗了。

什么是人體挑戰(zhàn)研究？

人類挑戰(zhàn)研究，也被稱為受控人類感染試驗(CHIM，Controlled human infection model)，是一種針對疫苗或其他藥物的臨床試驗，讓研究對象受控制地暴露在感染因子，例如細菌或病毒等病原中，以更好地了解人類疾病、它們是如何發(fā)展和傳播的，并找到預防和治療它們的新方法。

以研究病毒為例，一個典型的挑戰(zhàn)研究一般包括三個步驟。

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人類挑戰(zhàn)實驗的時間軸。志愿者招募后開始隔離，有兩種治療方案;A抗病毒藥物接種/預防或B抗病毒藥物治療。研究結果總結在右邊。0天代表疫苗注射當天算起，X是病毒暴露前接種疫苗的天數。Y是志愿者暴露病毒后可能被跟蹤的天數。圖文譯自[15]

大家可以看上面這張圖。第一步是篩選出一批健康的志愿者，把他們隔離起來，并使用正在進行試驗的疫苗或藥物；第二步是讓使用了疫苗或藥物的研究對象鼻內接種最低感染劑量病毒；第三步是持續(xù)觀察研究對象的免疫反應，身體狀況，決定這款疫苗或藥物是否繼續(xù)研發(fā)，如何繼續(xù)研發(fā)。

大家可以想象下這個試驗：簡單地說，就是接種完新冠疫苗后，將你隔離起來，然后讓你暴露在有新冠病毒的環(huán)境中，持續(xù)觀察你的情況，再根據你的情況對這款疫苗或藥物進行改進，或者是終止研發(fā)。

雖然都有“人”，但人類挑戰(zhàn)試驗與疫苗三期臨床實驗大不相同

可能有人看到這說，疫苗的研發(fā)中，不是也有人體試驗嗎？

確實，一般，藥物臨床試驗分為I、 II、 III、 IV期。III期臨床試驗就是治療作用的確證階段，也是在人體做實驗。

這里我們必須說明，雖然同樣以人類作為試驗對象，但是人類挑戰(zhàn)試驗和疫苗的三期臨床實驗并不相同。

1.人數不同。

疫苗三期臨床實驗一般是幾千上萬人大規(guī)模接種，接種者在自然環(huán)境經過一段時間后，再檢測疫苗的保護率。比如，我國科興新冠滅活疫苗在巴西和土耳其進行的大規(guī)模雙盲實驗（科興在巴西的試驗，招募近13000名受試者，一半接種疫苗，另一半接種安慰劑）就屬于這類實驗。

而人類挑戰(zhàn)試驗的參與人數則少得多。為了滿足臨床統(tǒng)計顯著性和與公共衛(wèi)生相關的變化，人類挑戰(zhàn)研究參與人數經過嚴格計算，通?？刂圃跀凳耍粫^一百人。據英國報道，首次新型冠狀病毒人類挑戰(zhàn)試驗將使約90名18-30歲的志愿者“在安全可控的環(huán)境中”接觸新型冠狀病毒。

2.前提不同，安全性不同。

為什么三期臨床實驗能在人體大規(guī)模開展？因為它有個大前提，就是所接觸的疫苗是安全的，只是想要了解有效度，了解在更大人群中的表現(xiàn)。

而人體挑戰(zhàn)試驗中所使用的疫苗或藥物，其安全性現(xiàn)在還根本是個黑盒子，我們并沒有了解。

第三，一個在自然環(huán)境中，一個會主動接觸病毒。

疫苗三期臨床實驗中，受試者不會隔離，不受人為干擾，處于自然環(huán)境中；而人體挑戰(zhàn)試驗中，參與人員會被故意暴露在病毒中。

此刻你可能已經滿頭問號，這和細菌戰(zhàn)中的人體試驗有何不同？在人類漫長與疾病斗爭的歷史上，這類伴隨倫理風險的試驗是何時被允許的？又是在什么情況下被允許的呢？

天花、死亡與濫用：早期人體挑戰(zhàn)實驗

其實，人類挑戰(zhàn)研究已有近300年的歷史。

早在18、19世紀傳染病肆虐，醫(yī)生對傳染病的經驗認知大都從對其自身和他人的試驗中獲得。在尚不完善的醫(yī)療條件和病理知識體系限制下，他們的研究在了解傳染病的起源、病程和傳播等方面做出了杰出貢獻。

愛德華·詹納(Edward Jenner)是最早報告人類實驗性感染的人之一。1796年，他用牛痘患者的膿皰，給他的鄰居詹姆斯·菲普斯接種，測試了接種人類天花疫苗的效果。

愛德華·詹納將牛痘液注入詹姆斯·菲普斯的手臂，然后讓他接觸天花病毒

從本質上講，病原體的接種是一種傷害個體的行為，與《希波克拉底誓言》背道而馳。這樣的實驗可能會有嚴重的破壞和失控的風險。當疾病狀態(tài)被觸發(fā)時，實驗性感染可能變得不人道，甚至是犯罪。

19世紀末，著名德國細菌學家阿爾伯特·奈瑟(Albert Neisser)在未經妓女和孤兒同意，將梅毒患者的血清用于測試梅毒疫苗。

1931年，德國呂貝克，一起受污染的結核病疫苗導致77名兒童死亡。

兩年后，阿道夫·希特勒上臺了，納粹醫(yī)生肆無忌憚地開始了人體實驗。

二戰(zhàn)結束后，納粹成員于1945年11月20日在德國紐倫堡接受審判，其中關于不道德醫(yī)學實驗的審判催生了《紐倫堡法典》。法典第一條便陳述了“人類主體的自愿同意是絕對必要的”這一重要原則。

1974年，美國成立了醫(yī)學倫理委員會，負責制定涉及人體試驗的監(jiān)管法規(guī)。醫(yī)學倫理委員會是獨立機構，多個國家都有類似獨立機構負責保護受試者的人權和福利。

倫理完善與風險閾值：現(xiàn)代的人體挑戰(zhàn)實驗

伴隨試驗科學程序發(fā)展的，就是試驗倫理控制的發(fā)展。我們反復強調，這種以“人”作為試驗對象的實驗需要被極其嚴格的倫理監(jiān)管程序所管控。歷史上無數個教訓，和當下科學倫理的紅線都時時刻刻的提醒我們：不能跨越雷池半步！

在今天，所有人體挑戰(zhàn)實驗都受到嚴格法律法規(guī)的約束，核心文件是《赫爾辛基宣言》。宣言最初于1964年6月在芬蘭赫爾辛基通過，此后經過七次修訂。

它明確指出，對實驗主體利益的關注必須始終先于科學和社會的利益。它被廣泛認為是人類研究倫理的基石，凌駕于任何國家或地方法律或法規(guī)之上。

1975年8月，簽署赫爾辛基協(xié)議的各國元首，圖中左三為時任美國總統(tǒng)杰拉爾德·福特。圖片來自維基百科

據文獻統(tǒng)計，自1900年以來，約有23，307名志愿者參與過類似試驗，涉及研究的病原體高達60多種（包括瘧疾、流感病毒和傷寒等）。人類挑戰(zhàn)研究在研制預防霍亂、傷寒和瘧疾的疫苗方面發(fā)揮了核心作用，并對流感和登革熱疫苗的發(fā)展作出了貢獻。

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細心的讀者可以發(fā)現(xiàn)，上表中的病原體誘導感染并迅速出現(xiàn)可耐受癥狀（如發(fā)熱，腹瀉等）。

這些疾病要么是具有自我限制性，也就是說無需治療即可治愈；要么是通過充分治療，能被徹底治愈，病毒能被完全根除。

大家可以想一下，新冠肺炎目前是否滿足這兩個條件中的任何一個？很明顯，一個都不滿足。

因此，英國的這項人體挑戰(zhàn)試驗違背了《赫爾辛基宣言》。

不僅如此，為了保護參與人體挑戰(zhàn)實驗的志愿者，科學界給他們被允許面臨的生理風險設置了閾值。

第一個是最小風險閾值，即參與者受試的風險不應超過日常生活或日常經歷的風險。

但研究者發(fā)現(xiàn)最小風險過于限制，于是提出了另一個閾值：在任何情況下，該研究都不會讓志愿者面臨不可逆轉、不可治愈或可能致命的感染風險。這一門檻旨在保護研究志愿者免受嚴重風險，同時允許進行重要的研究。

大家再想一下，英國的這項人體挑戰(zhàn)試驗，符合這一閾值嗎？

英國人體挑戰(zhàn)試驗進行了哪些倫理審查？

根據受試風險，人類的挑戰(zhàn)性感染分為三類:

圖六：人類挑戰(zhàn)模型的分類，編譯自[8]。

第一類模型是合乎倫理的，在相關文獻中沒有爭議。第二類在一定條件下是可以接受的，應當根據實際情況被討論，那么哪些細節(jié)應當被討論呢？倫理委員會又以什么標準進行審查呢？

筆者查閱了世界衛(wèi)生組織就此次英國倫理審查的文件，一共有八項標準被討論，如下圖。

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圖七：世衛(wèi)組織2012年5月的文件《COVID-19人類挑戰(zhàn)研究的倫理可接受性關鍵標準》為科學家、研究倫理委員會、資助方、政策制定者和監(jiān)管機構在審議抗擊COVID-19中涉及人類挑戰(zhàn)的研究時提供了指導。圖改編自[9]。

英國現(xiàn)在既然能獲得實驗許可，就說明八項標準都得到了由衛(wèi)生研究管理局召集的專門研究倫理委員會的審查批準。

目前，100多個候選新型冠狀病毒疫苗正處于開發(fā)的不同階段，少數候選疫苗正進入早期臨床測試。在正常情況下，一個疫苗從開始到完成平均需要10年，在國際科學和監(jiān)管努力與協(xié)調下，可以縮短到18個月，但這依然不夠。

人類挑戰(zhàn)研究將有助于迅速排除無效疫苗，還可以避免浪費時間和節(jié)省用于不成功的候選疫苗的大規(guī)模II/III期研究的數百萬美元，這是支持者推動這一方案所謂強有力的理由。

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△圖八：與常規(guī)的3期臨床試驗途徑(灰色)相比，通過對照人體挑戰(zhàn)試驗和評估短期安全性的大型研究(黑色)，申請許可的時間可能會提前很多。引自[1]。

那么，這么做的益處確實大于風險嗎？

首先，我們很難量化參與者的絕對風險，討論這個問題實際上意義不大。

其次，雖然研究項目也征詢了公眾的意見，而且一項針對57名年齡段為20-40之間的群眾進行的意見調查顯示，公眾在很大程度上是支持的。但考慮到公眾很難深度了解科學研究和人體挑戰(zhàn)試驗的復雜程度，這也不應該成為推動試驗的主要原因。

最后，挑戰(zhàn)研究由一個專門的獨立委員會進行審查，調查人員和當地倫理委員會定期磋商，包括在研究進行之前和期間，特別是在風險相關數據更新的時候。

總得來說，雖然這項試驗經過了倫理審查認可，但我們仍然不能確定它的益處確實大于風險。

結語

現(xiàn)在，全世界的人們都在與時間賽跑：在新冠疫苗的研究、推廣期間，無數的生命正在消失。

但是，監(jiān)管機構和倫理學家一致認為，如果疫苗開發(fā)進展更快，就沒有必要進行挑戰(zhàn)性的研究，沒有必要開展人體挑戰(zhàn)試驗。

德國醫(yī)學倫理委員會協(xié)會主席Joerg Hasford在《英國醫(yī)學雜志》(BMJ)上發(fā)表的文章中指出，這無疑是一項危險的研究。挑戰(zhàn)試驗不為參與者提供任何直接利益。新型冠狀病毒肺炎的有效治療方案幾乎沒有——如果有人在感染后病情嚴重，當然也沒有萬無一失的解藥。

愛爾蘭都柏林大學和美國迪尤肯大學的科學家則聯(lián)合發(fā)表文章認為，研究界不能允許任何道德上的例外或捷徑，特別是在涉及新冠病毒的研究時。要堅持現(xiàn)有的研究倫理準則，個人原則的優(yōu)先級是最基本的。

加拿大生物倫理學研究主席，也是本次實驗世衛(wèi)組織審查文件撰寫者之一的查爾斯?韋杰(Charles Weijer)認為，這種主動行為是危險的、不合理的，而且英國尚未透露迄今為止收集到的任何結果的進一步細節(jié)。

《美國國家科學院院刊》刊發(fā)了一篇由約翰斯·霍布金斯大學Jeffrey P等教授撰寫的評論。文章稱，任何針對新冠病毒的人體挑戰(zhàn)試驗都是不道德的，并指出這樣的試驗不被科學界接受，風險和收益平衡也太不確定。試驗還可能進一步破壞社會公眾的信任，加劇人們對現(xiàn)有疫苗的不信任感。

我們敬佩參與者的勇氣，他們在沒有壓力或脅迫的情況下冒險，讓公共衛(wèi)生安全最終獲益。喬治城大學、羅格斯大學、約翰·霍普金斯大學研究人員共同調查了的近2000名潛在新冠病毒人體挑戰(zhàn)試驗志愿者。結論指出，絕大多數人的動機是幫助他人，但他們可能存在經濟脆弱或對風險的低估。

正如這些學者們所說，開展新冠病毒的人體挑戰(zhàn)研究既不合理，也不道德。在應對這一流行病的關鍵時刻，這樣做實在弊大于利。

回看人體挑戰(zhàn)研究先驅者們經歷的過往，每一條法規(guī)制度背后都是生命的代價。而在今天，研究人員即使再謹慎，也仍可能會因為走得太遠，給人體挑戰(zhàn)試驗這一領域帶來隱患。

但是在有其他解決方法的情況下，依然進行人體挑戰(zhàn)試驗，英國研究者們的選擇還是讓人費解。也許只有多年后進行回溯時，我們才能更客觀、全面地評價此次挑戰(zhàn)研究的功與過，但至少在今天的我們看來，無論是新冠疫情的防控，還是疫苗的研發(fā)，他們都曾有過很多機會，最終卻走上了最具爭議的一條路，想想實在令人感慨。

參考文獻：

[1] Eyal， Nir et al. “Human Challenge Studies to Accelerate Coronavirus Vaccine Licensure.” The Journal of infectious diseases vol. 221，11 (2020): 1752-1756. doi:10.1093/infdis/jiaa152

[2] Gordon， Stephen B et al. “A framework for Controlled Human Infection Model (CHIM) studies in Malawi: Report of a Wellcome Trust workshop on CHIM in Low Income Countries held in Blantyre， Malawi.” Wellcome open research vol. 2 70. 24 Aug. 2017， doi:10.12688/wellcomeopenres.12256.1

[3] Balasingam， Shobana et al. “The potential for a controlled human infection platform in Singapore.” Singapore medical journal vol. 55，9 (2014): 456-61. doi:10.11622/smedj.2014114

[4] Binik， Ariella. “What risks should be permissible in controlled human infection model studies?.” Bioethics vol. 34，4 (2020): 420-430. doi:10.1111/bioe.12736

[5] Gbesemete， D et al. “Exploring the acceptability of controlled human infection with SARSCoV2-a public consultation.” BMC medicine vol. 18，1 209. 7 Jul. 2020， doi:10.1186/s12916-020-01670-2.

[6] Waddington， Claire S et al. “Advancing the management and control of typhoid fever: a review of the historical role of human challenge studies.” The Journal of infection vol. 68，5 (2014): 405-18. doi:10.1016/j.jinf.2014.01.006

[7] Metzger， W G et al. “Experimental infections in humans-historical and ethical reflections.” Tropical medicine & international health : TM & IH vol. 24，12 (2019): 1384-1390. doi:10.1111/tmi.13320

[8] Miller FG， Grady C. The ethical challenge of infection-inducing challenge experiments. Clin Infect Dis 2001: 33:1028–1033.

[9] WHO reference number: WHO/2019-nCoV/Ethics_criteria/2020.1，Key criteria for the ethical acceptability of 新型冠狀病毒 human challenge studies

[10] No authors listed. The Lubeck Disaster. Am J Public Health Nations Health 1931: 21: 282.

[11] Reichsgesundheitsblatt. 11， No. 10 (March， 1931)， 174–175.

[12] Cohen， M Michael Jr. “Genetic drift. Overview of German， Nazi， and Holocaust medicine.” American journal of medical genetics. Part A vol. 152A，3 (2010): 687-707. doi:10.1002/ajmg.a.32807

[13] Plotkin， Stanley A， and Arthur Caplan. “Extraordinary diseases require extraordinary solutions.” Vaccine vol. 38，24 (2020): 3987-3988. doi:10.1016/j.vaccine.2020.04.039

[14] Callaway， Ewen. “Should scientists infect healthy people with the coronavirus to test vaccines?.” Nature vol. 580，7801 (2020): 17. doi:10.1038/d41586-020-00927-3

[15] Lambkin-Williams, Rob, and John P DeVincenzo. “A COVID-19 human viral challenge model. Learning from experience.” Influenza and other respiratory viruses vol. 14,6 (2020): 747-756. doi:10.1111/irv.12797


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