科學(xué)研究：雙特異性抗體幫助T細(xì)胞精準(zhǔn)抗癌
發(fā)布時(shí)間：2021-06-15
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科學(xué)研究：雙特異性抗體幫助T細(xì)胞精準(zhǔn)抗癌
圖片來源：STEVE GSCHMEISSNER/SCIENCE PHOTO LIBRARY
盡管免疫療法已經(jīng)在全面創(chuàng)新的癌癥治療中不斷取得進(jìn)步，但它仍是不完美的方法——許多腫瘤對(duì)此根本沒有反應(yīng)。
解決方案是一類新型工程蛋白，它有特別的名字——雙特異性抗體。顧名思義，這些蛋白有雙重識(shí)別能力：經(jīng)過改造，它們可在T細(xì)胞表面受體上安家，同時(shí)可結(jié)合癌細(xì)胞表面的抗原。這樣做的目的是將兩類細(xì)胞結(jié)合在一起，激活T細(xì)胞消滅腫瘤的能力。
紐約塔里敦的一家先端生物技術(shù)公司再生元制藥正在進(jìn)行雙特異性抗體的研究。公司因其開發(fā)的REGN-EB3——一種三價(jià)抗體雞尾酒，去年在埃博拉病毒方面的表現(xiàn)優(yōu)于其他研究性療法而備受關(guān)注。這種藥物正接受美國食品藥品監(jiān)督管理局的審查，并有望于今年晚些時(shí)候獲得全面批準(zhǔn)。再生元制藥的科學(xué)家也在研究基于抗體的藥物，根據(jù)患者的需求，預(yù)防或治療COVID-19。
同時(shí)，再生元制藥的抗癌創(chuàng)新，是從一個(gè)清晰的事實(shí)發(fā)展起來的：某些癌癥已經(jīng)發(fā)展出欺騙性策略，以對(duì)抗免疫療法。癌癥的抗藥性和耐藥性細(xì)菌產(chǎn)生的感染一樣，令人擔(dān)心。
值得注意的是，幾種常見的癌癥都有挫敗檢查點(diǎn)阻斷免疫療法的歷史，檢查點(diǎn)阻斷免疫療法依賴T細(xì)胞的能力來殺死腫瘤。研究中設(shè)計(jì)的雙特異性抗體旨在幫助克服癌細(xì)胞的抗性。
Janelle Waite 和 Dimitris Skokos 是一個(gè)大型再生元團(tuán)隊(duì)的成員，他們?cè)跍y(cè)試一類能提高抗腫瘤活性的CD28雙特異性共刺激抗體?？茖W(xué)家們?cè)凇犊茖W(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了他們的進(jìn)展。
檢查點(diǎn)阻斷免疫療法本身是一種創(chuàng)新癌癥療法，它依賴名為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的藥物發(fā)揮作用。這類療法計(jì)劃通過激活人體的免疫系統(tǒng)（T細(xì)胞）來識(shí)別并攻擊惡性細(xì)胞，以治療多種癌癥。Keytruda作為一種藥物幫助革新了非小細(xì)胞肺癌的治療，它也是一種檢查點(diǎn)抑制劑。
所有檢查點(diǎn)抑制劑都基于一個(gè)看似簡單的原理：癌細(xì)胞擁有一種名為PD-L1的蛋白質(zhì)。T細(xì)胞擁有一種叫做PD1的表面蛋白。狡猾的癌細(xì)胞用它們的PD-L1蛋白來躲避T細(xì)胞，通過逃避檢查點(diǎn)這一監(jiān)視，使腫瘤增殖和擴(kuò)散。
從霍奇金淋巴瘤到肺癌、膀胱癌、卵巢癌和腎癌等多種癌癥，可能在開始的時(shí)候?qū)z查點(diǎn)抑制劑敏感，但很快就發(fā)展出抵抗性。再生元的團(tuán)隊(duì)研究了兩種雙特異性抗體，它們都以一種名為CD28的T細(xì)胞蛋白為靶向。同時(shí)，他們分析了兩種腫瘤特異性抗原。雙特異性抗體與T細(xì)胞和癌癥抗原都發(fā)生反應(yīng)，增加了癌細(xì)胞被T細(xì)胞殺傷的可能性。
圖片來源：THE HILL
Waite和同事們發(fā)現(xiàn)，在小鼠模型中，雙特異性抗體增強(qiáng)了抗PD-1檢查點(diǎn)阻斷的治療效果?？茖W(xué)家還表示，聯(lián)合使用藥物使得以前有抗性的腫瘤對(duì)治療重新變得敏感。雙特異性抗體幾乎沒有毒性跡象，也不會(huì)激發(fā)T細(xì)胞的危險(xiǎn)系統(tǒng)性反應(yīng)。
Waite 寫道：“阻斷細(xì)胞程序性死亡檢查點(diǎn)（PD-1）的單克隆抗體已經(jīng)革新了癌癥免疫療法，然而，許多主要的腫瘤類型對(duì)于抗PD-1療法仍沒有反應(yīng)，即使在那些有反應(yīng)的腫瘤類型中，大部分患者也沒有發(fā)展出持久的抗腫瘤免疫力。”
在一系列動(dòng)物研究中，Waite和同事們發(fā)現(xiàn)，他們的實(shí)驗(yàn)類雙親和抗體能夠安全地增強(qiáng)小鼠身上檢查點(diǎn)阻斷免疫療法的癌癥殺傷能力。這些實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的腫瘤往往會(huì)抵抗免疫療法。研究團(tuán)隊(duì)表示，這一結(jié)果代表著在更安全的癌癥聯(lián)合免疫療法方面取得突破。
圖片來源：Pixabay
除了小鼠，這些抗體還在長尾獼猴身上表現(xiàn)出優(yōu)異的耐受性，并未引起過去阻礙同類療法的嚴(yán)重免疫副反應(yīng)。
這項(xiàng)研究的背景是全球都在努力解決腫瘤細(xì)胞對(duì)檢查點(diǎn)抑制的耐藥性這一障礙。去年，法國科學(xué)家提出，輪狀病毒疫苗可用于克服癌細(xì)胞對(duì)檢查點(diǎn)阻斷免疫療法的耐藥性問題。
里昂坎切羅洛奇研究中心的Tala Shekarian博士告訴Medical Xpress：“我們發(fā)現(xiàn)輪狀病毒疫苗，如Rotateq和 Rotanix，都有免疫刺激和溶解腫瘤的特性?！彼€補(bǔ)充說，這些疫苗“可以直接殺死具有免疫原性細(xì)胞死亡特征的癌細(xì)胞”。
Shekarian和Waite及其同事們一樣，發(fā)現(xiàn)了一種克服腫瘤細(xì)胞耐藥性的方法。法國團(tuán)隊(duì)還強(qiáng)調(diào)，在癌癥護(hù)理中，面對(duì)頑疾，廉價(jià)的現(xiàn)成方法也很重要。
撰文：Delthia Ricks
翻譯：陳振翀
審校：巢栩嘉
引進(jìn)來源：Medical Xpress
引進(jìn)鏈接：https://medicalxpress.com/news/2020-07-scientists-bispecific-antibody-cells-treatment-resistant.html


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