出品：科普中國

作者：李娟（生物學(xué)博士）

監(jiān)制：中國科普博覽

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隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快，肥胖、糖尿病等代謝性疾病的發(fā)病率逐年上升，嚴重威脅著人類的健康與壽命。因此，尋找有效的飲食干預(yù)措施以改善健康狀況、延長壽命成為研究熱點。

作為一種通過減少熱量攝入來延緩衰老、預(yù)防疾病的方法，卡路里限制（Caloric Restriction, CR）已在多個物種中（比如線蟲、果蠅、小鼠）顯示出壽命延長效果。

然而，長期嚴格的卡路里限制（比如每日25%熱量限制法：假設(shè)某人每日消耗2000千卡，將熱量攝入減少到1500千卡）對人類來說往往難以堅持，因此，間歇性禁食作為一種更靈活的飲食限制方式逐漸進入人們的視野。

間歇性禁食（Intermittent Fasting, IF）通過在一定時間內(nèi)限制食物攝入，而在其他時間自由進食。比如5:2法，每周選擇兩天限制熱量攝入，其余五天正常飲食；或16/8法，每天將進食時間限制在8小時內(nèi)，其余16小時禁食，旨在模擬自然界的覓食模式，從而激發(fā)生物體的生理適應(yīng)機制。然而，關(guān)于卡路里限制和間歇性禁食在健康老齡化和長壽方面的具體影響，尚缺乏系統(tǒng)的研究。

飲食限制確實能夠延長小鼠壽命

為了深入探究卡路里限制和間歇性禁食對健康和壽命的影響，美國杰克遜實驗室的研究人員設(shè)計了一項規(guī)模宏大、歷時長久的小鼠實驗，該成果于2024年10月9日發(fā)表在頂級學(xué)術(shù)期刊《自然》上。

文章截圖

這是有史以來關(guān)于飲食限制的最大型動物研究。

研究人員選取了960只基因多樣化的雌性小鼠作為研究對象，這些小鼠來自不同的遺傳背景，能夠更好地反映遺傳多樣性，使實驗結(jié)果更具普遍性。

為何選擇雌性小鼠，可能有讀者會好奇。主要是因為大規(guī)模飼養(yǎng)條件下，雌性小鼠的行為和生理狀態(tài)更穩(wěn)定，實驗條件也更容易控制，雄性小鼠在群體飼養(yǎng)時常有攻擊行為，尤其是在禁食的狀態(tài)下。

小鼠被隨機分配到五種不同的飲食組中，分別是不限制獲得食物（Ad Libitum, AL）、每周禁食一天（1D）、每周連續(xù)禁食兩天（2D）、食物攝入基線的20%（20% CR）或40%（40% CR）的卡路里限制。

除了測量壽命外，研究人員還進行了數(shù)項縱向評估。他們記錄了小鼠每周的體重變化，每6個月就會評估一次小鼠的虛弱程度、抓地能力和體溫。全面的年度檢查包括代謝籠分析（看看小鼠是怎么利用食物和氧氣的）、身體成分檢測（肌肉和脂肪的比例）、超聲心動圖、車輪運行測試（運動）、轉(zhuǎn)子測試（平衡能力）、聲學(xué)測試、膀胱功能檢查、空腹葡萄糖測量、免疫細胞分析和全血分析、虛弱指數(shù)測定以及疾病指標（如炎癥、腫瘤等）。

通過全面評估和深入分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，兩種飲食限制形式——卡路里限制和間歇性禁食都能延長小鼠的壽命，其效果與限制程度成正比：減少40%的卡路里比減少20%的卡路里的小鼠能更長地延長壽命；卡路里限制對延長壽命的效果比間歇性禁食的效果更為顯著。

但是！飲食限制對小鼠壽命的影響復(fù)雜而多元

飲食限制對壽命的影響機制非常復(fù)雜，主要體現(xiàn)在以下幾個方面：

體重與壽命：這項研究發(fā)現(xiàn)，兩種飲食限制形式對小鼠的體重和身體成分產(chǎn)生了顯著影響。無論是卡路里限制還是間歇性禁食，小鼠的體重下降程度都與限制程度成正比。飲食限制程度越高，體重下降越明顯。

壽命與體重的研究結(jié)果顯示，早期小鼠的壽命與干預(yù)前體重呈負相關(guān)，即體重越高的小鼠壽命越短，但這種相關(guān)性隨年齡增長而逐漸減弱，并在兩年后轉(zhuǎn)為正相關(guān)，即晚年體重越高的小鼠壽命越長。

值得注意的是，無論小鼠的體重如何，卡路里限制對延長壽命的程度都是一樣的，但是對于早期體重較高的小鼠來說，間歇性禁食并沒有延長壽命的功效。

代謝健康與壽命：兩種飲食限制形式都可以降低小鼠空腹血糖水平，降低能量消耗和體溫。然而，這些代謝指標與壽命之間并沒有明顯的關(guān)聯(lián)。這意味著，飲食限制可能通過其他途徑來延長壽命，而不是僅僅通過改善代謝指標。

小鼠多項健康指標也受到飲食限制的影響，如虛弱指數(shù)、腫瘤發(fā)病率、腹部脹大、葡萄糖穩(wěn)態(tài)、能量消耗、體溫和代謝靈活性等，但僅有虛弱指數(shù)與壽命密切相關(guān)。虛弱指數(shù)是一個衡量與年齡相關(guān)的健康缺陷的指標，例如脊柱彎曲或者行動不便。這與人群中觀察的現(xiàn)象是一致的。研究發(fā)現(xiàn)，飲食限制可以降低這些缺陷的發(fā)生率，從而改善健康狀況并延長壽命。

這兩種飲食限制對小鼠健康的影響有所不同。40%的卡路里限制雖然具有最強的延長壽命效果，但也可能導(dǎo)致體重下降和免疫系統(tǒng)的變化，從而增加感染風(fēng)險——提示極端節(jié)食對人類的潛在負面影響。相比之下，間歇性禁食對小鼠的健康影響則更加溫和，但并非所有小鼠都能從中受益，特別是那些干預(yù)前體重較高的小鼠。

血液指標與壽命：

免疫細胞：隨著年齡的增長，小鼠體內(nèi)的免疫細胞子集會發(fā)生一系列變化。具體來說，B細胞、效應(yīng)T細胞和炎癥單核細胞的相對比例會逐漸增加，而淋巴細胞、成熟自然殺傷性（NK）細胞和嗜酸性粒細胞的總比例則會下降。這些變化與人類的變化相似，表明這些免疫細胞的變化可能是衰老過程中的一種普遍現(xiàn)象。

然而，當小鼠接受不同程度的飲食限制（如40%的卡路里限制）時，它們的免疫細胞頻率發(fā)生了顯著變化。特別是成熟NK細胞、嗜酸性粒細胞、循環(huán)B細胞和炎癥單核細胞的頻率受到了深遠影響。這些變化提示我們，飲食限制可能通過調(diào)節(jié)免疫細胞的功能和數(shù)量，從而影響生物體的壽命。

淋巴細胞：總循環(huán)淋巴細胞的百分比與壽命呈正相關(guān)，這意味著，淋巴細胞數(shù)量較多的小鼠往往擁有更長的壽命。進一步的分析還表明，生理靜止狀態(tài)的細胞（如CD4+和CD8+幼稚T細胞和未成熟的NK細胞）也與壽命呈正相關(guān)。

這些細胞通常處于未激活或未成熟狀態(tài)，具有更強的增殖和分化潛力，從而可能在應(yīng)對外界挑戰(zhàn)時發(fā)揮更為重要的作用；相反，顯示激活或成熟表型的免疫細胞（如CD4+和CD8+效應(yīng)T細胞和CD11+記憶B細胞）則通常與壽命縮短有關(guān)。這些細胞已經(jīng)經(jīng)歷過激活和分化過程，其功能和數(shù)量有限，從而降低了生物體的應(yīng)激復(fù)原力和抵抗力。

紅細胞：隨著年齡的增長，小鼠的紅細胞數(shù)量、血紅蛋白含量和紅細胞壓積會逐漸減少，而紅細胞分布寬度（RDW）和血紅蛋白分布寬度（HDW）則會增加。這些變化反映了紅細胞形態(tài)和功能的異質(zhì)性增加，可能與衰老過程中的生理變化有關(guān)。這些變化在老齡化的人類中也存在，其中貧血是一個常見問題。

值得注意的是，飲食限制對紅細胞特征也有顯著影響。特別是40%的卡路里限制小鼠和間歇性禁食小鼠的RDW發(fā)生了顯著變化。RDW作為紅細胞體積變化系數(shù)的指標，其增加可能與紅細胞老化、破壞或生成異常有關(guān)。

這么多的因素和結(jié)果，其中到底有哪些聯(lián)系？

由上面的發(fā)現(xiàn)可以看出，與壽命相關(guān)的身體特征例如體重、代謝率和能量消耗都受到飲食限制的影響。為了弄清楚飲食限制是如何影響壽命，研究人員使用了一種叫做“多變量網(wǎng)絡(luò)分析”的方法，構(gòu)建了一個龐大的關(guān)系網(wǎng)絡(luò)來揭示這些特征之間的復(fù)雜聯(lián)系。

他們發(fā)現(xiàn)，飲食限制對壽命的影響是多方面的，既有直接作用，也有間接作用，而且這些作用有時是相反的（既有延長壽命的途徑，也有縮短壽命的途徑）。

飲食限制會直接影響壽命，例如通過降低體重和紅細胞分布寬度（RDW），這部分影響占61%。同時，飲食限制也會通過影響代謝特征和免疫系統(tǒng)等生理過程間接影響壽命，這部分影響占39%。

研究人員對近千只小鼠進行了基因測序，并研究了基因和飲食對壽命的影響。盡管飲食限制對小鼠的壽命和健康有著顯著影響，但研究人員發(fā)現(xiàn)，遺傳對壽命的影響比飲食干預(yù)更大。

結(jié)果顯示，基因解釋了大約23.6%的壽命影響，而飲食只解釋了7.4%。即使在小鼠中實施了相同的飲食限制干預(yù)，不同遺傳背景的小鼠對干預(yù)的反應(yīng)也存在顯著差異。有趣的是，隨著年齡的增長，基因?qū)勖挠绊懼饾u減弱，而飲食的影響逐漸增強。這可能是因為隨著年齡的增長，環(huán)境和生活方式對健康的影響越來越大。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)了一個與壽命相關(guān)的基因位點，位于小鼠18號染色體上。這個基因位點解釋了大約4.34%的遺傳壽命影響，相當于總遺傳效力的23.4%。有75%之多的遺傳效力仍未得到解釋，但這為我們理解壽命的遺傳基礎(chǔ)提供了重要線索。

有趣的是，紅細胞分布寬度也受上述基因位點的影響，它是衡量紅細胞大小變異性的指標，也與貧血風(fēng)險相關(guān)，這說明紅細胞的健康可能與壽命有關(guān)。

這些結(jié)果表明，遺傳因素在決定壽命方面起著至關(guān)重要的作用，飲食干預(yù)雖然能在一定程度上延長壽命，但其效果仍然受到遺傳背景的制約。

請注意，改善健康并不等同于延長壽命

這些發(fā)現(xiàn)為我們提供了評估飲食限制效果的新視角，飲食限制與壽命之間的復(fù)雜關(guān)系在以下方面有所體現(xiàn)：

首先，飲食限制引起的小鼠體重的減輕和脂肪含量的降低，并非總是對壽命有益，這表明飲食限制不足以抵消肥胖的負面影響。研究顯示，在某些情況下，保持一定水平的體重和脂肪含量反而與更長的壽命相關(guān)，這與傳統(tǒng)觀念“越瘦越健康”的觀點相悖，揭示了飲食限制與壽命關(guān)系的復(fù)雜性。

其次，飲食限制對小鼠的代謝特征產(chǎn)生了深遠影響。飲食限制引起的常見生理適應(yīng)，包括降低空腹血糖、減少能量消耗和呼吸商數(shù)的振蕩，然而，這些生理適應(yīng)并不能準確預(yù)測飲食限制組的壽命，這表明，飲食限制誘導(dǎo)的代謝特征變化可能有益于健康，但未必直接導(dǎo)致壽命的大幅延長。

健康與壽命之間的關(guān)聯(lián)并不顯著，提示改善健康并不等同于延長壽命。相反，一些與免疫和血液學(xué)相關(guān)的特征卻與壽命密切相關(guān)。例如，高淋巴細胞比例和低紅細胞分布寬度等指標在長壽小鼠中更為常見。這種發(fā)現(xiàn)對關(guān)注代謝功能的人類飲食干預(yù)研究中的生物標志物的選擇具有重要意義。

因此，與壽命密切相關(guān)的生理特征如保持體重穩(wěn)定、高淋巴細胞比例、低紅細胞分布寬度，以及晚年肥胖率低等指標，均與壽命延長呈正相關(guān)。這些特征被研究者稱為“生理復(fù)原力”——當小鼠面對限食的壓力時，身體適應(yīng)壓力并復(fù)原的能力越強，壽命也越長。這些指標可以被視為長壽的主要生物標志物。

小鼠實驗對人類有什么啟示？

這項研究結(jié)果提示，人類對飲食限制的反應(yīng)可能高度個性化，受遺傳背景的影響很大。這意味著，不同的人可能對飲食限制有不同的反應(yīng)，需要根據(jù)個人情況制定個性化的飲食方案——這也是新晉學(xué)科精準營養(yǎng)學(xué)的研究內(nèi)容之一。

間歇性禁食和卡路里限制是否能延長人類的壽命，目前還沒有定論。由于人類和動物的代謝率存在差異，這兩種飲食限制形式在人類身上的效果可能與在小鼠身上不同。因此，我們需要更多的研究來深入探究其復(fù)雜生理影響。

參考文獻：

1.Di Francesco, A., Deighan, A.G., Litichevskiy, L. et al. Dietary restriction impacts health and lifespan of genetically diverse mice. Nature 634, 684–692 (2024).

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